一组铁载体的生物合成基因及其应用

本发明属于医药生物，具体的，涉及一组铁载体的生物合成基因及其应用。

背景技术：

1、铁载体(siderophore)是一种对fe3+具有高亲和力的化合物，天然铁载体由细菌、真菌或植物分泌，与铁离子螯合后可被特定的外膜受体识别并转运至胞浆内为细菌提供必需的铁[1]。目前已经有超过500种铁载体被发现，根据铁螯合官能团的化学特征不同，可以将铁载体分为儿茶酚型、羟肟酰胺型和柠檬酸型等[2]。

2、“木马分子策略”是借助细菌自身的铁载体转运系统，将铁载体与抗生素偶联的分子(木马分子)递送进细菌内部，实现抗生素突破耐药菌的外膜屏障，从而应对抗生素耐药的策略[4]，是近年来的研究热点。天然的铁载体-抗生素偶联物有albomycin、salmycin和ferrimycin等[5]，已被证明能够通过特定的铁转运系统进入目标细菌，进而将药物分子传递到细菌体内发挥作用，这一特点鼓舞了科研人员通过该策略来设计新型具有抗菌作用的化合物。第一个铁载体-抗生素偶联药物头孢地尔已于2019年上市[6,7]。此外，临床上去铁敏b被用于治疗代谢紊乱引起的铁离子中毒[8]。铁载体能与抗生素分子偶联为解决抗生素耐药问题提供了新的策略，且自身具有较好的生物活性，所以寻找新结构的铁载体具有潜在的研究价值。

3、铁载体生物合成基因的转录表达受到一类阻遏蛋白(天蓝色链霉菌中为dmdr1)的调控，且该调控作用与铁离子浓度密切相关[9]。当细胞内铁离子浓度足够高时，dmdr1蛋白识别铁载体生物合成基因簇中的结合位点(iron box)序列并与之结合，抑制其生物合成基因的表达，而在贫铁条件下阻遏解除，细胞合成铁载体以摄取环境中的铁，这是细胞维持内稳态的一种调控机制[10]。

4、生物信息学分析结果提示灰产色链霉菌(streptomyces griseochromogenes)cpcc 200274基因组中有5个预测为与铁载体合成相关的基因簇，但其中4个基因簇不含有dmdr1的结合位点(iron box)序列且不能在贫铁条件下被转录激活，是沉默的生物合成基因簇[11]，但这几个基因簇尚无报道的基因功能和产物，可能编码新结构的铁载体。因此针对这4个基因簇进行激活和产物挖掘，对发现新结构的铁载体、扩充天然产物结构的多样性以及研究铁载体生物合成机制和新的调控机制具有重要意义。

5、其中c112基因簇中有一对串联的双组分调控基因，我们尝试过表达这两个调节基因的方法来激活基因簇，结合液质检测及cas显色反应结果表明获得了一个目标铁载体类化合物的激活。

6、基于此，提出本发明。

7、[引用文献]

8、1.khan a,singh p,srivastava a.synthesis,nature and utility ofuniversal iron chelator-siderophore:a review.microbiol res,2018,212-213:103-111.

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10、4.u,heinisch l,bauernfeind a,et al.siderophores as drugdelivery agents:application of the “trojan horse”strategy.biometals,2009,22(4):615-624.

11、5.danah al shaer,othman al musaimi,beatriz g.et al.,hydroxamatesiderophores:natural occurrence,chemical synthesis,iron binding affinity anduse as trojan horses against pathogens.european journal of medicinalchemistry.2020,208,112791.

12、6.ito a,sato t,ota m,et al.,in vitro antibacterial properties ofcefiderocol,a novel siderophore cephalosporin,against gram-negativebacteria.antimicrob agents chemother.2017,62(1)

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17、11.江志波，李星星，任卫聪等，基因组发掘策略指导铁载体类化合物的发现，中国医药生物技术，2019，14(2):97-107.

技术实现思路

1、本发明首先涉及一组铁载体的生物合成基因，所述的基因为：

2、(1)sgc8424基因，全长1491bp，编码496个氨基酸的sgc8424蛋白，所述sgc8424基因序列如seq id no.1所示，编码的sgc8424蛋白的氨基酸序列如seq id no.2所示；和/或

3、(2)sgc8425基因，全长759bp，编码252个氨基酸的sgc8425蛋白，所述sgc8425基因序列如seq id no.3所示，编码的sgc8425蛋白的氨基酸序列如seq id no.4所示。

4、seq id no.1：

5、gtgacccgccgcctgctgctcagctatctcagcctcaccctgctggtgctgctgtgcctggaagtgccgttcggttacgtctatgcccgcggggagatgtcccggttcaccggcaacgggcagcaggccgcgggcatgctcgcggaggtgctggaggagaaggtcgaacggcgggtcgccgccgacgtccccgaagtggtggcgagctttgcccggcgcaccggcagccatgtcatcgtcgtggacgacaaaggaagactgctcaccgactcacgcaacgacatggccaccggtacggacctgtccgcgcaaccggacatcgcaaccgctctggccaacgggtccaggtccagaacccgtcaggacccggccctgggtgaagacgtcttcctcgccaccgtgccgggcgcctcgggcagcacggtccgctgcgtcgtacgggcgtcctttcccctcaccgcggtgacgtccaaggttcatgacgcctggttggcattggcagccgtgggactcggggtgctggcggccgtcgcgctgatagctctcgcgctggctcgctggatcaccggcccggtgcgggcgctggaacacgccacgacgcagctcgccgacggcaccctgaaggacctgcccgccaccgacctcgggccccccgagttgcggcgcctggcctccagcttcgtccgcaccgcgactcggctgcagcacctgctgaaagcccagcacgccttcgcgtcggaagcgtcccaccagctgaagaccccgctgaccgcactgcgactgcggctggagaacttcgagccctacctcgatccacgggcacagcccagcctcgacgaggcggtcggcgaggtggagcggctcagccgcatggtgcacggtctgctcgccctggcccggctggagaacgcggcgaccaccgcggaggccaccgacctcgactccttcgtcgccgaccgcgccgccgtgtggaccgccttcgccggcgaacactacgtggacatcgtcgtcgcagggccgaggatcggccgggtgtggaccatccccggcgccctggaccagatcatcgacaacctgctctccaacgcgctgcgggtctcaccgcccgacaccacgatcaccttggccacagcctgggcgagcggcgtgcccggaaccgtggaactgcacgtgatcgaccagggcccgggcatgacggaggaccagcggcgacgcgccttcgaccgcttctggcgggcgaacgacgccgaccacgaaggcaccggcctcggcctgcccatcgtgcggcagctggcccgtgcctcgggcggcgaggtgaccttgcgagccgcacccggcgggggactcgatgccgtggtccgcctcaggaccgccgacacgcaccgcgccgcccatccccgacgtccccggccgacgatgcgagcaaggcagggcgcggtgccgcccgtcccgaccgagcgcccgtatgccgtgtccgactggcagcagtga

6、seq id no.2：

7、vtrrlllsylsltllvllclevpfgyvyargemsrftgngqqaagmlaevleekverrvaadvpevvasfarrtgshvivvddkgrlltdsrndmatgtdlsaqpdiatalangsrsrtrqdpalgedvflatvpgasgstvrcvvrasfpltavtskvhdawlalaavglgvlaavalialalarwitgpvralehattqladgtlkdlpatdlgppelrrlassfvrtatrlqhllkaqhafaseashqlktpltalrlrlenfepyldpraqpsldeavgeverlsrmvhgllalarlenaattaeatdldsfvadraavwtafagehyvdivvagprigrvwtipgaldqiidnllsnalrvsppdttitlatawasgvpgtvelhvidqgpgmtedqrrrafdrfwrandadhegtglglpivrqlarasggevtlraapgggldavvrlrtadthraahprrprptmrarqgavppvpterpyavsdwqq

8、seq id no.3：

9、atgcgtgtcttactgatcgaggacgacaaccgggtcgccggcccgctgatggagggcttgagccgtttcgggttcaccgtcgagcacgcccgtacgggtgctgccggactcgccgcgggggaagcggagatggtgctgttggatctggggttgcccgacatggacggcatcgatgtctgccggacgctccgactgcgctcccaggtgcccatcatcatgatcagcgcgagaaacgacgaggtagaccgcgttctcgggttggagctgggggccgacgactacctgtccaaaccgttcggagtccgggaactggtcgcacggatccgggccgtcttccgtcgtgccggacccgctgcggccgagccggcctcggccatgcccgttccgggagtcgaccggcccggcccggtggcccacccgcagcagatcggcccgctggtcatcgaccggcggggccgccaggtccacctgcaccagacccccgtcggcctcgcccccaaggagttcgacctgctcgcctacctcgccgacgaccccggcgccgtccgcacacgacagcagatcctggacgccgtgtgggaaccgaactacttcggccccaccaagaccctggacgtccatgtcgccgccctgcgtcgcaaactcggtgatcccgcctggatcgacaacatccgcagcgtgggattccggctcacgccacccgccgacgccgcacccaccaggcacggggaagagagcaccgaaggcggtgaccggtga

10、seq id no.4：

11、mrvllieddnrvagplmeglsrfgftvehartgaaglaageaemvlldlglpdmdgidvcrtlrlrsqvpiimisarndevdrvlglelgaddylskpfgvrelvariravfrragpaaaepasampvpgvdrpgpvahpqqigplvidrrgrqvhlhqtpvglapkefdllayladdpgavrtrqqildavwepnyfgptktldvhvaalrrklgdpawidnirsvgfrltppadaaptrhgeesteggdr

12、本发明还涉及包含所述的基因的c112基因簇，所述c112基因簇来自于灰产色链霉菌(streptomyces griseochromogenes)cpcc 200274；所述的c112基因簇在链霉菌streptomyces griseochromogenes cpcc 200274基因组中的位置为：8,961,325～8,971,609nt，其基因序列如seq id no.5所示。

13、seq id no.5：

14、tcaggtgcgcgggctgtcgtcggggacggcgagccggaagccgatgccgcggacggtggcgatccaggccgggtcgcccagcttgcggcgcagtgccgacacgtgcacgtcgagtgtgcgggtggggccgaagtagttggggtcccacaccgtgtcgaggatctgctggcgggagtgcacggcgccgggatcgctggccagttgggcgaggagatcgaattccttcggagtgagggtgagcgggcggccgtcgatggtgacgcccctggtgcgccggttgatggtcagcgggccgaggctctggacgccgcgctcctccggaagttgcgtgcgctgcaagggaagtccggctgccgcggcggtgcgcagcgggacgtgtctctcggggtgggtgcgacgggtgacggctcggatcctggcgaccaactcgcgtaccccgaaaggcttggagaggtagtcgtccgctccgacctccaggccgacgacgcggtcggtctcctcacttcgtgcggtgatcatgatgatggggacggcggagcgggcgcgcagggcccggcagacatcgatgccgtccatgtcgggcagtccgaggtccagaaggatgaggtcggcggtggaggccgacagagcggaggtcccggatttgacgtggtcgacggcgaagccgtagcggttcagcccttccatgacggggccggcgatccggtcgtcgtcttcgacgagcaggagccgcatggtttccgcgggtggctcggccgggacgacccgttcggcccctgcggtgtacgagggatcgctattcgtcggcatcgctgtgtccgtgatcgtcggggttgtgtccgccgccggcgtcgcggcgtgcgtgggtgggaacggtgctgctcgggcgactgagtgttgcactgtggggacgaccctacgggtgagaagggcagctcggggccagaagccctccgatgccgtatgagcgggtggccaatacttcgacatgggtggggaagggccgggaacgccaaggactgtaggaggaggtactgcagcgcaatgtcagtgaacgggtagcgggcggccaagaatcagccaacgtctcgcagcaccgtgttgcccggacactcgcgatcgccgtcgggatgctgtctcactgctgccagtcggacacggcatacgggcgctcggtcgggacgggcggcaccgcgccctgccttgctcgcatcgtcggccggggacgtcggggatgggcggcgcggtgcgtgtcggcggtcctgaggcggaccacggcatcgagtcccccgccgggtgcggctcgcaaggtcacctcgccgcccgaggcacgggccagctgccgcacgatgggcaggccgaggccggtgccttcgtggtcggcgtcgttcgcccgccagaagcggtcgaaggcgcgtcgccgctggtcctccgtcatgcccgggccctggtcgatcacgtgcagttccacggttccgggcacgccgctcgcccaggctgtggccaaggtgatcgtggtgtcgggcggtgagacccgcagcgcgttggagagcaggttgtcgatgatctggtccagggcgccggggatggtccacacccggccgatcctcggccctgcgacgacgatgtccacgtagtgttcgccggcgaaggcggtccacacggcggcgcggtcggcgacgaaggagtcgaggtcggtggcctccgcggtggtcgccgcgttctccagccgggccagggcgagcagaccgtgcaccatgcggctgagccgctccacctcgccgaccgcctcgtcgaggctgggctgtgcccgtggatcgaggtagggctcgaagttctccagccgcagtcgcagtgcggtcagcggggtcttcagctggtgggacgcttccgacgcgaaggcgtgctgggctttcagcaggtgctgcagccgagtcgcggtgcggacgaagctggaggccaggcgccgcaactcggggggcccgaggtcggtggcgggcaggtccttcagggtgccgtcggcgagctgcgtcgtggcgtgttccagcgcccgcaccgggccggtgatccagcgagccagcgcgagagctatcagcgcgacggccgccagcaccccgagtcccacggctgccaatgccaaccaggcgtcatgaaccttggacgtcaccgcggtgaggggaaaggacgcccgtacgacgcagcggaccgtgctgcccgaggcgcccggcacggtggcgaggaagacgtcttcacccagggccgggtcctgacgggttctggacctggacccgttggccagagcggttgcgatgtccggttgcgcggacaggtccgtaccggtggccatgtcgttgcgtgagtcggtgagcagtcttcctttgtcgtccacgacgatgacatggctgccggtgcgccgggcaaagctcgccaccacttcggggacgtcggcggcgacccgccgttcgaccttctcctccagcacctccgcgagcatgcccgcggcctgctgcccgttgccggtgaaccgggacatctccccgcgggcatagacgtaaccgaacggcacttccaggcacagcagcaccagcagggtgaggctgagatagctgagcagcaggcggcgggtcaccggtcaccgccttcggtgctctcttccccgtgcctggtgggtgcggcgtcggcgggtggcgtgagccggaatcccacgctgcggatgttgtcgatccaggcgggatcaccgagtttgcgacgcagggcggcgacatggacgtccagggtcttggtggggccgaagtagttcggttcccacacggcgtccaggatctgctgtcgtgtgcggacggcgccggggtcgtcggcgaggtaggcgagcaggtcgaactccttgggggcgaggccgacgggggtctggtgcaggtggacctggcggccccgccggtcgatgaccagcgggccgatctgctgcgggtgggccaccgggccgggccggtcgactcccggaacgggcatggccgaggccggctcggccgcagcgggtccggcacgacggaagacggcccggatccgtgcgaccagttcccggactccgaacggtttggacaggtagtcgtcggcccccagctccaacccgagaacgcggtctacctcgtcgtttctcgcgctgatcatgatgatgggcacctgggagcgcagtcggagcgtccggcagacatcgatgccgtccatgtcgggcaaccccagatccaacagcaccatctccgcttcccccgcggcgagtccggcagcacccgtacgggcgtgctcgacggtgaacccgaaacggctcaagccctccatcagcgggccggcgacccggttgtcgtcctcgatcagtaagacacgcatgtcgacagactcacaaaccggtggtgccctgcgccgggaaaacggctgaatgtcgcgcggattaccttcgacgaaagtgaacaatcgtcttcctttactgccgcccgcctgccactgaccctacgggggccgagacagcgcaacgtcagcgaaatgacagcgtcaggcaagcagtccgtcaagaaggtgctgcgcaggctctcgtcatccagcattcgcttgccgtaccagcggcagccggcccggtcgctgcacttgccgagcccgttcgcacgggacatgcagtcaattgtccgacgacagttccatttttcggagcggcggagcggacagaatgctggatcgattctgatgccggccttccttttctctggcgatcggttaactaacgatcccgtaacgtcgacggcggctgatcgcggacggcgctcgcattagcgctttctcttcgccttcgcagccttcccccccccgcttgcctatgccacgggacggtgacacatgccgtacagcagcacgatcgacgaactgcgccacgtacgacccgatctggtcgagcccttcatggccgcgctccccggtgcgcgtgccacggtgctcggtcggctctggggcgcatgcgcccgcgaaccccttccgggtatcgccgaccgcgaccacgacgccggcaccctcgtcgtccgcctcacgggcggtgggcggcttgcgggctctgcctccgtggccgaacgattcgccccgatccccgccgacttcaccgtgcagggccccgccggcccgatcgccgagccgacccggctccttgccgtcctcggagccgacacggagaccgcatcacgtctggccgccgagctcgacaacagcgtcgccaacctggccctggcccgcgcggcgaaccccgtgccgcaggaggtgcgggactcggccgacgccgaacaggccgtggtcgacggtcacccgcagcacccctgctgccgtacccgcaccggactgtccgtcgccgaggtgctcgcttacgcgcccgagcaccactccgtcgtcgagctggggctcgtcgccgttccggccgatcgctggcaggccaccggtgactggccgcaagagctgtgcgacggcgacaccgtcctgatgccggtccacccctggcagcgcgaccacgtcctcgcgcaccaccccgacctggcggtggcagaccgtacgatcgcggcccgcccgctgctgtcgatgcgcaccgtgtcccccctcgacgccctgcccgggtgccacatcaagacggcgctggacgtacaggtcaccaactaccggcgcaccatctccccggccgaggtggctgacggagccccactgtccgagctggtcaccgccgccgtcgacaaggccggccacggcgagagcctgcgcatcctgcgtgaaatcgccggcggtgccatccgcgtgaacggcacgccctcggcgagcctggcggcgatgatccgtgagtcgagcgaacgacacctcggctccggagagatcgccgtaccgctcaccgccgtccacgccacgaggtcccgcacggtgagcggcgacccggtcacctggctggcggaattcgccggactcgtgctgccgcccgc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15、本发明还涉及所述的生物合成基因或c112基因簇的如下应用：

16、(1)生物合成天然铁载体类(siderophore)化合物；

17、(2)上调宿主菌株中的铁载体化合物的合成。

18、所述的宿主菌株为灰产色链霉菌(streptomyces griseochromogenes)；优选的，所述的灰产色链霉菌为cpcc 200274菌株。

19、本发明还涉及天然铁载体类化合物的生物合成方法，所述方法包括如下步骤，

20、(1)贫铁条件下发酵过表达菌株，所述过表达菌株为通过基因工程手段过表达串联双组份调节基因sgc8424和sgc8425的宿主菌株；

21、(2)收集发酵液，过固相萃取柱，收集流穿液的组份后冻干即为所述新型铁载体粗品。

22、优选的，

23、所述的宿主菌株为灰产色链霉菌cpcc 200274菌株；

24、所述的贫铁条件为不含铁的贫铁培养基；更优选的，所述的贫铁培养基包含：可溶性淀粉20g/l，k2hpo4 0.5g/l，kno3 1g/l，nacl 0.5g/l，mgso4·7h2o 0.5g/l，其ph为7。

25、所述的发酵条件优选为，发酵温度28℃，培养时间6天。

26、本发明的有益效果在于：

27、(1)利用沉默基因簇激活策略，将s.griseochromogenes cpcc 200274目标基因簇中串联的双组分调节基因sgc8424和sgc8425进行过表达，在转录水平和代谢水平激活了该基因簇，采用质谱对过表达菌株中差异组分产物进行检测，结合cas显色实验证实该类差异组分为能结合铁离子的新结构铁载体。

28、(2)本发明对微生物来源新结构铁载体类化合物及基因簇的发掘可为木马分子设计的结构多样性提供思路，也可为木马分子提供更多的转运通道，以降低耐药机率，在抗耐药菌尤其是革兰氏阴性耐药菌策略方面具有潜在的应用价值。