一种取代靛红-阿魏酸酯衍生物及其制备方法和应用

本发明属于生物医药。更具体地，涉及一种取代靛红-阿魏酸酯衍生物及其制备方法和应用。

背景技术：

1、阿尔茨海默症(alzheimer’s disease，ad)，是一种慢性进行性的中枢神经系统退行性疾病。随着社会的发展以及人们生活水平的提高，世界人口日趋老年化，ad的发病率逐年攀升，已经成为严重威胁老年人生命健康和生活质量的主要疾病之一。

2、目前研究表明，ad患者的主要病理学特征是β-淀粉样蛋白(aβ)聚集成老年斑，细胞内tau蛋白异常聚集形成神经元纤维缠结(nft)和神经元死亡。但是迄今为止，ad的发病原因尚未有明确定论，涉及多方面的致病因素。研究过程中提出了多种相关的假说试图解释该疾病的发生发展，其中包括胆碱能假说、淀粉样蛋白级联假说、tau蛋白假说、氧化应激假说、金属离子假说、神经炎症假说等。并且针对这些假说，也提出了一些对应的解决方法。首先是淀粉样蛋白级联假说，针对aβ的代谢过程，科研工作者们提出了多种治疗策略，其中之一就是设计和合成能够抑制aβ聚集的小分子配体。其次是胆碱能学说，该假说认为，胆碱能神经功能的降低是ad发病的主要原因，据此科学家们研发出了胆碱酯酶抑制剂(chei)。第三个是氧化应激学说，该假说认为脑组织中物质和能量代谢异常导致自由基累积，产生氧化伤害，引起细胞凋亡和ad特征性神经病理改变；对此，科研人员提出了设计和合成具有抗氧化能力的化合物来解决氧化应激的问题。目前，上述策略均达到了不同程度的效果。

3、另外的，大量实验证明，单胺氧化酶-b(mao-b)的活性会随着年龄的增长逐渐升高，尤其是在ad病人老年斑周围浓度更高，其活性的升高会导致大脑中具有神经毒性的自由基增多，氧化应激增加，并同时进一步加速脑内aβ蛋白的聚集和tau蛋白的过度磷酸化，最终引起神经损伤导致神经元死亡。因此，mao-b抑制剂近年来被证明也可用于治疗ad。

4、由ad发病机理可知，ad的发病机制多，而且各个机制之间密切相关，相互影响。因此，针对单靶点的药物治疗效果并不理想，越来越多的研究表明，同时作用于与疾病相关的多个靶点的药物即多靶点药物对ad的治疗效果更好。多靶点药物的设计是旨在利用生物结构信息和药效团模型，获得所需的多种生物活性。多靶点药物作用的特点是针对疾病的不同病理和生理环节发挥作用而增强疗效。如中国专利申请cn105294662a公开了一种苯并呋喃喹啉衍生物及其在制备治疗阿尔茨海默病症的药品中的应用，所述苯并呋喃喹啉衍生物具有磷酸二酯酶4d抑制活性、抗氧化、抑制aβ聚集和解聚作用，可以有效改善阿尔茨海默症大鼠认知能力及空间记忆，保护阿尔茨海默症大鼠大脑海马区神经细胞，抑制神经元细胞丢失及坏死。但是目前多靶点治疗阿尔茨海默症的药物多处于前期研究阶段，安全性等无法保证，且可选种类较少。

5、因此，研究更多能多靶点(如抗aβ聚集、抑制胆碱酯酶活性、抑制mao-b活性、抗氧化)治疗阿尔茨海默症的药物，为临床研究、治疗提供更多可选择的药物至关重要。

技术实现思路

1、本发明要解决的技术问题是克服现有多靶点治疗阿尔茨海默症的药物可选种类较少的缺陷和不足，提供一种具有显著抑制单胺氧化酶-b、乙酰胆碱酯酶活性，并且具有抑制aβ聚集和抗氧化作用的取代靛红-阿魏酸酯衍生物。

2、本发明的目的是提供所述取代靛红-阿魏酸酯衍生物的制备方法。

3、本发明另一目的是提供所述取代靛红-阿魏酸酯衍生物在制备单胺氧化酶-b抑制剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂、aβ聚集抑制剂或抗氧化剂中的应用。

4、本发明还有一目的是提供所述取代靛红-阿魏酸酯衍生物在制备治疗阿尔茨海默症、脑血管痴呆、重症肌无力、帕金森、亨廷顿病或肌萎缩性脊髓侧索硬化症药物中的应用。

5、本发明上述目的通过以下技术方案实现：

6、一种取代靛红-阿魏酸酯衍生物，所述取代靛红-阿魏酸酯衍生物具有式(i)结构：

7、

8、其中，r为氢、卤素或c1～5烷氧基；n为1～4的正整数。

9、优选地，所述r的取代位点为5或6，选自氢、卤素或c1～3烷氧基；n为2、3或4。

10、优选地，所述r的取代位点为5或6，选自氢、氯、溴或甲氧基；n为2或3。

11、更优选地，所述r的取代位点为5，选自氢或甲氧基；n为3。

12、具体的，所述取代靛红-阿魏酸酯衍生物为以下任一结构：

13、

14、进一步地，所述取代靛红-阿魏酸酯衍生物还包括式(i)化合物药学上可接受的溶剂化物、对映异构体、非对映异构体和互变异构体。

15、另外的，本发明还提供了所述取代靛红-阿魏酸酯衍生物的制备方法，合成路线如下：

16、

17、具体包括以下步骤：

18、s1、将式(ii)化合物与br-(ch2)n-br在碱性环境中进行取代反应，得到式(iii)化合物；

19、s2、将步骤s1所得式(iii)化合物与阿魏酸乙酯在碱性环境下进行取代反应，得到式(i)化合物；

20、其中，r、n的定义与上述任一所述一致。

21、进一步地，步骤s1、s2中，所述碱性环境为添加氢氧化钠、碳酸铯、碳酸钾、三乙胺中的一种或几种碱性试剂形成。

22、更进一步地，步骤s1、s2中，所述取代反应在25～80℃条件下反应2～24h。

23、进一步地，步骤s1、s2中，所述取代反应在有机溶剂存在条件下进行，所述有机溶剂选自乙腈、dmf、四氢呋喃、丙酮中的一种或多种。

24、优选地，步骤s2中，所述取代反应还需要加入干燥的分子筛，除去有机溶剂中的水分。

25、更进一步地，步骤s2中，所述取代反应后经过柱层析或重结晶纯化。

26、本发明将所述取代靛红-阿魏酸酯衍生物进行活性验证实验，结果证明本发明所述取代靛红-阿魏酸酯衍生物具有显著的抑制单胺氧化酶-b活性、抑制乙酰胆碱酯酶活性、抑制aβ聚集活性和抗氧化活性。

27、因此，本发明要求保护所述取代靛红-阿魏酸酯衍生物在制备单胺氧化酶-b抑制剂中的应用。

28、另外的，本发明还要求保护所述取代靛红-阿魏酸酯衍生物在制备乙酰胆碱酯酶抑制剂中的应用。

29、本发明提供所述取代靛红-阿魏酸酯衍生物在制备aβ聚集抑制剂中的应用。

30、本发明还提供所述取代靛红-阿魏酸酯衍生物在制备抗氧化剂中的应用。

31、基于所述取代靛红-阿魏酸酯衍生物具有显著抑制单胺氧化酶-b、抑制乙酰胆碱酯酶、抗aβ聚集和抗氧化的活性效果，结合各种疾病的治疗机理，本发明所提供的取代靛红-阿魏酸酯衍生物对于上述机理有关的疾病均具有治疗效果。

32、因此，本发明还要求保护所述取代靛红-阿魏酸酯衍生物在制备治疗阿尔茨海默症、脑血管痴呆、重症肌无力、帕金森、亨廷顿病或肌萎缩性脊髓侧索硬化症药物中的应用。

33、其中，所述取代靛红-阿魏酸酯衍生物在制备治疗阿尔茨海默症中的应用基于阿尔茨海默症发病因素的胆碱能假说、淀粉样蛋白级联假说、氧化应激假说、单胺氧化酶-b假说等机理，对多个治疗靶点均具有显著的治疗作用，并且生物毒性较低，安全性高，具有较好的医学研究和市场应用价值。

34、进一步地，所述药物的剂型为片剂、丸剂、胶囊剂、注射剂、悬浮剂或乳剂。

35、本发明具有以下有益效果：

36、本发明提供了一种取代靛红-阿魏酸酯衍生物，其具有显著的抑制乙酰胆碱酯酶、抑制aβ聚集、抑制单胺氧化酶-b活性和抗氧化作用，对于上述机理有关的疾病均具有治疗效果，特别是阿尔茨海默症的多个治疗靶点均与上述机理密切相关，通过实验也证明所述取代靛红-阿魏酸酯衍生物对记忆损伤小鼠具有显著的治疗作用，并且生物毒性较低，安全性高，具有较高的医学研究和市场应用价值。另一方面，所述取代靛红-阿魏酸酯衍生物的生产原料低廉、反应步骤少、制备方法简单，非常适于大规模工业化生产。