一种高溶出度水飞蓟素生产工艺的制作方法

本发明涉及水飞蓟素，具体的，是涉及一种高溶出度水飞蓟素生产工艺。

背景技术：

1、目前，由于水飞蓟素难溶于水及一般有机溶剂，口服吸收差，其生物利用度较低，从而影响了其临床疗效，为改善其生物利用度，国内外药学工作者作了大量的工作，改善难溶性药物吸收的措施一般有超细粉碎、成盐，添加助溶剂等，近年来采用制成环糊精包合物、固体分散体，合成磷脂复合物，制成不同剂型等方法。研究表明，通过这些方法，溶出度及生物利用度已有大大提高。

2、现有技术中：

3、1.络合成盐成酯技术：目前国内外正积极研制水飞蓟素的复合物制剂，以提高其口服生物利用度，增加疗效，扩大应用范围，如我国80年代水飞蓟宾－葡甲胺盐，国外研制的水飞蓟素复合制剂，还有水飞蓟素－邻苯二甲酸单酯钠盐，水飞蓟宾－环糊精水飞蓟宾－磷脂酰胆碱复盐等。

4、2.制剂-固体分散技术

5、对水飞蓟素固体分散体的人体生物利用的研究中发现，水飞蓟素在体内符合一级吸收二室模型，胶囊剂的生物利用度较片剂为高。

6、对此做了系列研究研究表明水飞蓟素的聚乙二醇(peg)熔融物、聚乙烯吡咯烷酮(pvp)共沉物和β-环糊精(β-cd)包合物可显著提高溶出度，与可压性淀粉、微晶纤维、β-cd研磨后直接压片也可提高溶出度；比较了尿素、pvp、泊洛沙姆188等数种辅料为载体，发现在泊洛沙姆188载体中溶出度最大溶出也最快；比较了pvp、peg-6000固体分散体和β-cd包合物等的增溶效果认为以pvpk30为载体的载药量大增溶效果好；

7、朱铉等研究了水飞蓟素固体分散体的溶出速率，认为水飞蓟素与peg的比例为1∶9时溶出速率最佳，最大累计溶出率为64.27％。

技术实现思路

1、本发明提出一种高溶出度水飞蓟素生产工艺，解决了相关技术中的溶出度低和生物利用度低的问题。

2、本发明的技术方案如下：一种高溶出度水飞蓟素生产工艺，包括以下步骤：

3、步骤s1：水飞蓟素溶于自身5～10倍乙醇中75～85℃加热溶解；

4、步骤s2：将水飞蓟素与乙醇的溶解液回收浓缩至5～8倍量；

5、步骤s3：将浓缩后的溶解液倒入80～100倍纯化水中搅拌分散形成水醇分散液；

6、步骤s4：将水醇分散液静置后形成水层和沉淀层，并将水层弃去；

7、步骤s5：将分散液的沉淀层进行离心；

8、步骤s6：滤饼整粒后在50±5℃干燥，检测干燥失重5％以下；

9、步骤s7：将烘干完的滤饼用超微粉碎机粉碎、混合，进行中间体检验；

10、步骤s8：合格后成品包装。

11、作为本发明的一种优选方案，所述s1中，水飞蓟素溶于5～10倍乙醇中75～85℃加热溶解具体步骤如下：

12、(1)选取干燥、无杂质的水飞蓟植物原料，如水飞蓟种子或果实使用适当的溶剂如丙酮、乙酸乙酯、乙醇等进行水飞蓟素原料药的提取。

13、(2)将提取得到的水飞蓟素进行粉碎成适当大小的颗粒或粉末。

14、(3)选择乙醇、丙酮或乙酸乙酯作为提取溶剂按常规方法提取水飞蓟素，确保溶剂的质量和纯度。

15、(4)根据需要，取乙醇的体积相当于水飞蓟素重量的5～10倍，以充分溶解水飞蓟素。

16、作为本发明的一种优选方案，所述s2中，将水飞蓟素与乙醇的溶解液回收浓缩至5～8倍量，具体步骤如下：

17、(1)将水飞蓟素与乙醇的溶解液放入浓缩罐等蒸发器中，加热至适当温度，使乙醇蒸发。

18、(2)在蒸发过程中，要控制温度，避免过高或过低，过高的温度可能导致爆沸或水飞蓟素降解，而温度过低则可能导致乙醇无法完全蒸发。

19、(3)测量浓缩液的体积，如果达到5～8倍量，则可以停止操作，如未达到目标量，可以继续蒸发和冷凝操作，直到达到所需的体积。

20、(4)将浓缩液保存于适当的容器中，并确保其在运输和存储过程中保持稳定。

21、作为本发明的一种优选方案，所述s3中，将浓缩后的溶解液倒入80～100倍纯化水中搅拌分散形成水醇分散液，具体步骤如下：

22、(1)根据浓缩液的体积，准备水飞蓟素重量80～100倍体积的水量，将准备好的纯化水倒入浓缩后的溶解液中，注意要边倒边搅拌，以确保混合均匀。

23、(2)在倒入水后，继续搅拌浓缩液和水，使其充分分散形成水醇分散液。

24、作为本发明的一种优选方案，所述s4中，将水醇分散液静置后形成水层和沉淀层，并将水层上清液弃去，具体步骤如下：

25、(1)将水醇分散液放置在容器中，静置一段时间，使水层和沉淀层自然分层。

26、(2)使用吸管、吸球或其他抽吸装置，小心地将上层的水层吸出或倒出，注意不要扰动底部的沉淀层，以保持其稳定性。

27、(3)将取出的水层弃去。

28、作为本发明的一种优选方案，所述s5中，将分散液的沉淀层进行离心，具体步骤如下：

29、(1)选择适当的离心设备，将其清洁干净，确保没有残留物。

30、(2)分散液的沉淀层小心地在搅拌条件下导入过滤离心机中，缓慢加入沉淀液，确保沉淀液在离心机中的适当位置，避免溢出或过少。

31、(3)根据离心机的操作说明，设置适当的离心时间和转速，然后启动离心机，离心操作完成后，观察无滤液留出，取出沉淀物。

32、作为本发明的一种优选方案，所述s6中，滤饼整粒后在50±5℃干燥，检测干燥失重5％以下，具体步骤如下：

33、(1)将离心得到的滤饼进行整粒处理，确保其粒度均匀，无明显的大块或颗粒，可以使用适当的粉碎或研磨设备进行整粒。

34、(2)将整粒后的滤饼颗粒放置在加热设备上，确保其温度可调节并保持在50±5℃，检查设备是否清洁、干燥，确保无残留物。

35、(3)将整粒后的滤饼颗粒放入干燥设备中，确保放置均匀，避免堆积或重叠，将干燥设备的温度设定在50±5℃，并保持恒温，启动干燥设备，开始对滤饼进行干燥处理。

36、(4)当滤饼达到所需的干燥程度后，进行干燥失重的检测，称量干燥前的滤饼重量和干燥后的滤饼重量，计算两者的差值，即为干燥失重，确保干燥失重在5％以下。

37、作为本发明的一种优选方案，所述s7中，将烘干完的滤饼用微粉碎机或超微粉碎机粉碎，然后用混合机进行混合，之后进行中间体检验，具体步骤如下：

38、(1)将已经干燥好的滤饼放入微粉机的上料容器中，启动微粉机，进行粉碎操作，在粉碎过程中，注意观察粉碎情况，确保干燥滤饼被均匀粉碎，无结块或过热现象。

39、(2)对混合后的粉末进行中间体检验，确保粉末的质量符合预期要求。

40、作为本发明的一种优选方案，所述s8中，合格后成品包装具体步骤如下：

41、(1)将合格的产品放入包装容器中，确保数量准确，无多余或不足。

42、(2)将包装容器密封好，确保产品不会泄漏或被污染。

43、本发明的工作原理及有益效果为：

44、1.在进行生产的过程中，不用添加其他辅料，生产成本低，作为原料药不影响其含量和其他指标，不破坏其中任何成分的分子结构，并且，在生产过程中所用乙醇属于三类溶剂，是人们乐于接受的溶剂，减少了丙酮、正己烷、乙酸乙酯等的残留，在生产过程中使用的是纯化水，且纯化水可以重复多次利用，对环境无污染，产品收率高，由于水飞蓟素不溶于水，又在低温下析出，回收率高达85％以上，设备投入少，在原有水飞蓟素生产设备的基础上即可生产高溶出水飞蓟素，生产成本低，溶出度提高幅度大，从40％左右直接提高90±5％之间。