一种制备咪唑乙醇的方法与流程

本发明涉及有机合成，具体涉及一种制备咪唑乙醇的方法。

背景技术：

1、咪唑乙醇，化学名称为α-(2,4-二氯苯基)-咪唑-1-乙醇，是益康唑、奥康唑、噻康唑、硝酸咪康唑等抗真菌药物和水果保鲜剂的重要中间体，是一种用途十分广泛的化学品。

2、目前，关于咪唑乙醇的主要合成路线为以2,4,4-三氯代苯乙酮为原料，采用异丙醇铝、硼氢化钠或硼氢化钾作为还原剂将羰基还原成相应的醇，接着在强碱(氢氧化钠、甲醇钠或者钠氢等)条件下与咪唑缩合得到产物咪唑乙醇。此种合成路线非常容易产生废盐和大量的副产物，导致最终咪唑乙醇的收率较低。并且更重要的是，此条合成路线在反应后的所产生的废盐(铝盐和硼盐)等固废处理困难，对于环境存在严重污染。并且，由于以上合成路线在缩合反应中会采用强碱等试剂，同样会导致产生较多的强碱废水，进一步增加后处理的难度，同时进一步增加咪唑乙醇的制备成本，不利于咪唑乙醇的大规模生产和应用。

3、中国专利cn102180835b公开了一种制备咪唑芳香醇类衍生物的方法，该方法中虽然避免了使用强碱进行缩合反应，但是同时需要使用硼氢化钾，同样存在反应后的硼盐等固废难以处理等问题，对环境并不友好。同时，由于硼盐的存在增加了后续产品的提纯难度，需要进行多次提纯，进一步导致咪唑乙醇产品的生产成本增加。更重要的是，此合成路线同样存在多步化学反应，合成路线繁琐，进而导致咪唑乙醇的收率无法得到进一步提升，依旧无法解决目前咪唑乙醇收率低，原料转化率低且副产物量多以及后处理困难等问题。

技术实现思路

1、本发明旨在改善现有技术存在的咪唑乙醇的合成路线中，咪唑乙醇收率低，原料转化率低且副产物量多以及后处理困难，容易造成环境污染等问题。

2、为了实现上述目的，本发明提供一种制备式i所示的咪唑乙醇的方法，其中所述方法包括以下步骤：

3、

4、(1)在碱的存在下，将2,4-二氯苯甲酰氯与化合物ii反应，合成式iii化合物；

5、(2)在催化剂和酸的存在下，将式iii化合物在与氢气反应，合成式i所示的咪唑乙醇；其中，所述的催化剂为钯炭或镍；所述的酸为对甲苯磺酸；

6、r选自c1-6烷基。

7、根据本发明的实施方案，r选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基。

8、根据本发明的实施方案，步骤(1)中，2,4-二氯苯甲酰氯与化合物ii的摩尔比为1：(1-2)，优选为1：(1.1-1.5)。

9、根据本发明的实施方案，步骤(1)中，所述的碱选自氢化钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、三乙胺等中的一种、两种或更多种，优选为氢化钠。

10、根据本发明的实施方案，步骤(1)在碱性条件下进行反应。

11、根据本发明的实施方案，步骤(1)在有机溶剂的存在下进行反应。优选地，所述的有机溶剂选自乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、四氢呋喃、甲苯中的一种、两种或更多种。

12、根据本发明的实施方案，步骤(1)中，所述碱的用量与2,4-二氯苯甲酰氯的摩尔比为4-1：1，优选为(1.5-1)：1，例如1.5:1、1.4:1、1.3:1、1.2:1、1.1:1或1:1。

13、根据本发明的实施方案，步骤(1)中，2,4-二氯苯甲酰氯以滴加的方式加入化合物ii、有机溶剂和碱的混合物中。

14、根据本发明的实施方案，步骤(1)中，先将化合物ii、有机溶剂和碱反应，再将2,4-二氯苯甲酰氯以滴加的方式加入化合物ii、有机溶剂和碱的混合物中。

15、根据本发明的实施方案，步骤(1)中，所述化合物ii、有机溶剂和碱的反应在加热条件下进行，优选回流条件下进行。

16、根据本发明的实施方案，步骤(1)中，所述化合物ii、有机溶剂和碱的反应时间为0.5-2小时，例如0.5小时、1小时、1.5小时或2小时。

17、根据本发明的实施方案，步骤(1)中，2,4-二氯苯甲酰氯的滴加时间可以为0.5-2小时，例如0.5小时、1小时、1.5小时或2小时。

18、根据本发明的实施方案，步骤(1)中，在2,4-二氯苯甲酰氯以滴加的方式加入化合物ii、有机溶剂和碱的混合物后，继续反应1-4小时，例如1、2、3或4小时。

19、根据本发明的实施方案，步骤(1)中，反应温度为50-150℃，优选为70-90℃，如80-85℃。

20、根据本发明的实施方案，步骤(1)中，将液相hplc检测反应物料中2,4-二氯苯苯甲酰氯的面积含量小于0.5％作为确定反应完毕的终点。

21、根据本发明的实施方案，步骤(1)中，反应完毕后，淬灭反应体系。例如，通过加入甲醇淬灭反应体系。

22、根据本发明的实施方案，步骤(1)中，淬灭反应体系的试剂(如甲醇)的用量可以根据残余的2,4-二氯苯苯甲酰氯的量来确定。例如，淬灭反应体系的试剂(如甲醇)的用量为2,4-二氯苯苯甲酰氯摩尔量的1％～15％，例如5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％或15％。

23、根据本发明的实施方案，步骤(1)中，淬灭反应体系后，减压蒸馏除去溶剂。

24、根据本发明的实施方案，步骤(1)中，处于溶剂后的残余物不经额外纯化，直接进行步骤(2)。

25、根据本发明的实施方案，步骤(2)中，基于式iii化合物的重量计，所述催化剂的用量为1-10重量％，例如1重量％、2重量％、3重量％、4重量、5重量％、6重量、7重量％、8重量％、9重量％或10重量％。

26、根据本发明的实施方案，步骤(2)中，当所述催化剂为钯碳时，其中钯碳中负载的钯的重量百分比含量为0.5～10重量％，例如0.5重量％、1重量％、2重量％、3重量％、4重量、5重量％、6重量、7重量％、8重量％、9重量％或10重量％。

27、根据本发明的实施方案，步骤(2)中，基于式iii化合物的摩尔量计，对甲苯磺酸的用量为式iii化合物摩尔量的1-15％，例如1％、2％、3％、4、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％或15％。

28、根据本发明的实施方案，步骤(2)在有机溶剂的存在下进行。优选地，所述的有机溶剂选自氯苯、苯甲醚、二甲苯、dmf(n,n-二甲基甲酰胺)、dmac(n,n-二甲基乙酰胺)中的一种、两种或更多种。

29、根据本发明的实施方案，步骤(2)中，所述反应的压力为0.45-0.6mpa，如0.5mpa。

30、根据本发明的实施方案，步骤(2)中，所述反应的温度为100-200℃，例如100℃、110℃、120℃、130℃、140℃、150℃、160℃、170℃、180℃、190℃、或200℃。

31、根据本发明的实施方案，步骤(2)中，所述反应的时间为1-4小时，例如1、2、3或4小时。

32、根据本发明的实施方案，步骤(2)中，在式iii化合物与氢气反应之前，采用保护气将步骤(2)反应器中的气体置换，例如置换2-4次，如3次。

33、根据本发明的实施方案，步骤(2)中，所述的保护气为对反应呈惰性的气体，例如氮气。

34、根据本发明的实施方案，步骤(2)中，在式iii化合物与氢气反应之前，除采用保护气将步骤(2)反应器中的气体置换外，还进一步使用氢气将步骤(2)反应器中的保护气体置换，例如置换2-4次，如3次。

35、根据本发明的实施方案，步骤(2)中，将液相hplc检测反应物料中化合物iii的面积含量小于0.5％作为确定反应完毕的终点。

36、根据本发明的实施方案，步骤(2)反应完成后，过滤回收催化剂，反应液减压蒸馏回收溶剂。

37、根据本发明的实施方案，步骤(2)中，回收催化剂和溶剂后，残余物加入溶剂重结晶，干燥得到式i所示的咪唑乙醇。

38、根据本发明的实施方案，步骤(2)中，重结晶使用的溶剂为乙醇或乙醇的水溶液，例如50重量％～99重量％乙醇水溶液，如75重量％～99重量％乙醇水溶液，其实例为95重量％乙醇水溶液。

39、有益效果

40、本发明方法的反应收率高、产物纯度高、条件温和。并且，本发明方法的原料易得、成本低、安全性好，并且产生的三废少、对环境优友好，适于绿色规模化生产。