一种2,4-二羟基苯乙酸的制备方法与流程

本发明属于碳环化合物合成，具体涉及一种2,4-二羟基苯乙酸的制备方法。

背景技术：

1、羟基取代的苯乙酸含有羧基、羟基的多取代苯环以及活泼的亚甲基氢，能参与各类有机反应，是重要的化工生产原料，在医药、农业、香料和染料等行业有广泛的用途。譬如，医药方面，对羟基苯乙酸用于降压药——阿替洛尔的合成、消炎镇痛药——苯恶洛芬的合成；3,4-二羟基苯乙酸又称高原儿茶酸，用于心血管药物维拉帕米，贝凡洛尔的合成。农药方面，邻羟基苯乙酸是生产嘧菌酯的主要原料，而嘧菌酯属于甲氧基丙烯酸酯类杀菌农药，高效、广谱，对几乎所有的真菌界（子囊菌亚门、担子菌亚门、鞭毛菌亚门和半知菌亚门）病害如白粉病、锈病、颖枯病、网斑病、霜霉病、稻瘟病等均有良好的活性。此外，对羟基苯乙酸在高分子领域中用于合成聚合物的光和热稳定剂；在光电子领域可用于合成液晶化合物；生化领域中可用于合成脂肪氧合酶阻滞剂等。综上，羟基取代的苯乙酸是一类用途广泛、附加值较高的精细化工产品，因此，羟基取代的苯乙酸产业化具有广阔的前景。

2、现有羟基取代苯乙酸的合成方法主要有如下几种：

3、一、乙醛酸法

4、李胜辉等以苯酚和乙醛酸为原料，经缩合、还原，得到对羟基苯乙酸，总收率为73%，其合成路线如下所示：

5、。

6、邹永等以间溴苯酚和乙醛酸为原料，经缩合、酸化、还原、羟基化等得到2,4-二羟基苯乙酸，总收率为55%，其合成路线如下所示：

7、。

8、二、腈化法

9、但飞君等以胡椒醛为原料，经cannizzaro反应、氯代、腈代、水解、去保护等反应得到3,4-二羟基苯乙酸，总收率为45%，其合成路线如下所示：

10、。

11、三、硫磺法

12、郑丽玲等以2,4-二羟基苯乙酮、硫磺与吗啉为原料，经willgerodt-kindler重排、水解、酸化得到2,4-二羟基苯乙酸，总收率为75%，其合成路线如下所示：

13、。

14、上述方法存在反应收率不高，或使用剧毒的氰化钠、二氯化锡、甲醛，以及大量强酸、强碱、硫磺等不友好试剂，对生产设备抗腐蚀能力有很高的要求的同时产生大量污染环境的废气废水，而且存在副产物难以分离回收利用等缺点。且目前仅有极少文献报道2,4-二羟基苯乙酸的具体合成。

技术实现思路

1、为了克服现有技术的缺点与不足，本发明的目的在于提供一种2,4-二羟基苯乙酸的制备方法。

2、本发明的目的通过下述技术方案实现：

3、一种2,4-二羟基苯乙酸的制备方法，按如下合成路线制备：

4、，

5、其中，步骤1具体包括：将化合物1、羟基保护试剂、路易斯酸和二氯甲烷混匀后在室温下反应4-8h得到化合物2；

6、步骤2具体包括：磷叶立德与四氢呋喃混匀，在0℃下加入有机碱反应0.5h后，再向体系内加入化合物2的四氢呋喃溶液继续在0℃反应1-3h得到化合物3；

7、步骤3具体包括：化合物3、路易斯酸溶于有机溶剂中，80℃回流1-3h得到化合物4；

8、步骤4具体包括：在0℃下将化合物4、叔丁醇、四氢呋喃和水混匀，再依次加入2-甲基-2-丁烯、磷酸缓冲盐和亚氯酸钠，加完后保持0℃混合0.5h，然后转移至室温下反应0.5-1小时得到化合物5即2,4-二羟基苯乙酸。

9、优选的，步骤1中所述羟基保护试剂为3,4-二氢-2h-吡喃（dhp）、卤甲基甲基醚或乙酰中的任一种。

10、可选的，所述卤甲基甲基醚为溴甲基甲基醚。

11、更优选的，步骤1中所述羟基保护试剂为3,4-二氢-2h-吡喃。采用3,4-二氢-2h-吡喃保护羟基，上保护与脱保护都十分迅速，且脱保护与烯醚水合并为一步，缩短了生产工时与成本。特别地，若为大量生产时，在步骤3中可于精馏塔回收dhp。

12、优选的，步骤1中所述路易斯酸为三氟化硼乙醚、对甲苯磺酸或4-甲基苯磺酸吡啶（ppts）中的任一种，更优选为4-甲基苯磺酸吡啶。

13、优选的，步骤1中化合物1、羟基保护试剂、路易斯酸的摩尔比为1:(3-5):(0.01-0.02)，更优选为1:3:0.01。

14、优选的，步骤2中所述磷叶立德为(甲氧基甲基)三苯基溴化膦或(甲氧基甲基)三苯基氯化膦中的任一种，更优选为(甲氧基甲基)三苯基氯化膦。

15、优选的，步骤2中所述有机碱为叔丁醇钾、双(三甲基硅基)氨基钠（nahmds）、双(三甲基硅烷基)氨基钾（khmds）或正丁基锂中的任一种，更优选为双(三甲基硅烷基)氨基钾。

16、优选的，步骤2中磷叶立德、有机碱、化合物2的摩尔比为(1.1-1.2):(1.2-1.3):1，更优选为1.1:1.2:1。

17、优选的，步骤3中所述路易斯酸为盐酸、对甲苯磺酸或4-甲基苯磺酸吡啶中的任一种，更优选为4-甲基苯磺酸吡啶。

18、优选的，步骤3中所述有机溶剂为醇类、四氢呋喃、乙腈中的至少一种，或醇类、四氢呋喃、乙腈中的至少一种的水溶液。

19、优选的，步骤3中化合物3与路易斯酸的摩尔比为1:(0.1-0.2)，更优选为1:0.2。

20、优选的，步骤4中所述磷酸缓冲盐为磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾中的任一种，更优选为磷酸二氢钠。

21、优选的，步骤4中化合物4、2-甲基-2-丁烯、磷酸缓冲盐和亚氯酸钠的摩尔比为1:(3-5):(1.2-1.4):(1.2-1.4)，更优选为1:3:1.2:1.3。

22、可选的，将步骤1中的路易斯酸替换为n,n-二异丙基乙胺，剩余步骤仍然可以按设计路线继续合成最终产物2,4-二羟基苯乙酸。

23、本发明以2,4-二羟基苯甲醛为起始原料，首先对羟基上保护得到2,4-二((四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)苯甲醛，然后经witting反应得到2,2'-((4-(2-甲氧基乙烯基)-1,3-亚苯基)双(氧基))双(四氢-2h-吡喃)，接着水解烯醚同时脱保护得到2,4-二羟基苯乙醛，最后pinnick氧化得到2,4-二羟基苯乙酸。

24、本发明相对于现有技术具有如下的优点及效果：

25、（1）本发明合成工艺摒弃了现有技术使用过量酸碱的做法，改良了反应试剂与机理，所用试剂均较为廉价且易于购买，所用酸碱皆为催化量到当量左右且都属于一般化学品；工艺过程中不会产生大量废酸废碱，亚氯酸钠反应后变成氯化钠，是绿色氧化剂，即本发明合成路线提供了新的清洁生产工艺，降低了原料以及后处理成本，减少对环境的污染。

26、（2）本发明合成工艺反应条件温和、反应处理简便、后处理简单，仅需四步即可制备2 ,4-二羟基苯乙酸且收率较高，其中仅一步需要柱层析，三步无需纯化或者仅需重结晶等简单纯化；所得产品附加值高，市面上2,4-二羟基苯乙酸价格昂贵且供应商少；同时，本发明所得中间体如化合物4亦有重要用途，它是多巴胺前体的类似物，可用于多巴胺生源合成、代谢途径的研究以及靶点药物的合成等。

27、（3）本发明目标产品含有三取代苯环，而本发明路线起始原料已匹配好取代位置，无需另寻他法在苯环上定位引入某个基团，且起始原料供应商多，价格低廉、绿色可回收。