木香烃内酯衍生物及其制备方法和医药应用

本发明属于化学合成，具体涉及木香烃内酯衍生物及其制备方法和医药应用。

背景技术：

1、乙型肝炎病毒(hbv)可引起人类急、慢性肝炎，诱发肝硬化或肝癌,影响了全世界超过20亿人的生命和生活。虽然乙肝疫苗研制成功使用，但是全世界依然有超过3.5亿的hbv携带者，每年有50万至150万人死于乙肝病毒感染。核苷类药物作用于hbv的dna聚合酶，虽然有明显抗乙肝病毒作用,但是不能彻底清除患者体内的病毒,长期应用易产生耐药性。因此，抗乙肝病毒药物结构类型有限，作用靶点单一，临床应用中毒性大、易产生耐药性。同时也存在生物利用度低，代谢过快的问题。

2、天然产物作为原型药或先导化合物在抗病毒药物研究中发挥着重要作用。木香烃内酯具有显著的抗乙肝病毒活性，但其存在水溶性差、稳定性差、口服生物利用度低等问题。因此对其进行结构修饰以望获得低毒性、高活性、高生物利用度的木香烃内酯衍生物。

技术实现思路

1、有鉴于此，本发明的目的之一在于提供木香烃内酯衍生物及其制备方法和医药应用，从而为临床抗hbv治疗提供更多高效、安全的候选药物。

2、为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：

3、木香烃内酯衍生物，结构如通式i所示：

4、式中，

5、r1-r2和r3-r4均为烯基、烷基、环氧乙烷、二氟环丙烷中的一种；

6、r5为烯基、烷基或氨甲基；

7、r6为甲基、羟甲基、醛基、羧基、酯基、卤甲基、氰甲基、炔甲基、芳甲基或巯甲基；

8、r7为甲基、羟甲基、醛基、羧基、酯基、卤甲基、氰甲基、炔甲基、芳甲基或巯甲基。

9、优选地，

10、r1-r2和r3-r4为烯基、环氧乙烷中的一种；

11、r5为烯基或氨甲基；

12、r6为甲基、羟甲基、醛基、羧基或酯基；

13、r7为甲基。

14、进一步地，所述的木香烃内酯衍生物为下述化合物中的任一种：

15、

16、

17、本技术还提供上述木香烃内酯衍生物的可药用盐，所述可药用盐为盐酸盐、溴酸盐、碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、三氟乙酸盐或醋酸盐。

18、本技术还提供上述木香烃内酯衍生物的制备方法，所述方法如下：

19、a、木香烃内酯衍生物i-1～i-13的制备：在三乙胺存在下，将木香烃内酯与不同的胺在无水乙醇中反应，即制得通式i所示的木香烃内酯衍生物i-1～i-13；

20、b、木香烃内酯衍生物i-14～i-22的制备：在三乙胺存在下，将木香烃内酯与不同的氨基酸甲酯在无水四氢呋喃中反应，即制得通式i所示的木香烃内酯衍生物i-14～i-22；

21、c、木香烃内酯衍生物i-23～i-35的制备：在三乙胺存在下，将木香烃内酯与不同的氨基酸甲酯或芳香胺在无水四氢呋喃中反应，即制得通式i所示的木香烃内酯衍生物i-23～i-35；

22、d、木香烃内酯衍生物i-36～i-38的制备：在间氯过氧苯甲酸存在下，将木香烃内酯在无水二氯甲烷中氧化，即制得通式i所示的木香烃内酯衍生物i-36～i-38；

23、e、木香烃内酯衍生物i-39～i-40的制备：在二氧化硒存在下，将木香烃内酯在无水二氯甲烷中氧化，即制得通式i所示的木香烃内酯衍生物i-39～i-40；

24、f、木香烃内酯衍生物i-41～i-42的制备：在间氯过氧苯甲酸存在下，将化合物i-39在无水二氯甲烷中氧化，即制得通式i所示的木香烃内酯衍生物i-41～i-42；

25、g、木香烃内酯衍生物i-43的制备：在叔丁醇与水混合溶剂中，将化合物i-40在次氯酸钠存在下于氧化，即制得通式i所示的木香烃内酯衍生物i-43；

26、h、木香烃内酯衍生物i-44～i-52的制备：在4-二甲氨基吡啶和1,3-二环己基碳二亚胺存在下，将化合物i-43与不同的羧酸在无水二氯甲烷中反应，即制得通式i所示的木香烃内酯衍生物i-44～i-52；

27、i、木香烃内酯衍生物i-53～i-56的制备：在三乙胺存在下，将化合物i-43制备的酰氯与对碘苯酚或不同的胺在无水二氯甲烷中于反应，即制得通式i所示的木香烃内酯衍生物i-53～i-56；

28、j、木香烃内酯衍生物i-57～i-58的制备：在间氯过氧苯甲酸存在下，将化合物i-55或i-56分别在无水二氯甲烷中氧化，即制得通式i所示的木香烃内酯衍生物i-57～i-58；

29、k、木香烃内酯衍生物i-59的制备：在1,8-双二甲氨基萘、三(2,4,6-三甲氧基苯基)磷和醋酸钯的存在下，将化合物i-39与碘苯在n,n-二甲基甲酰胺中于反应，即制得通式i所示的木香烃内酯衍生物i-59。

30、优选地，

31、步骤a中，所述木香烃内酯与胺和三乙胺物质的量之比为1:3:1；

32、步骤b中，所述木香烃内酯与胺和三乙胺物质的量之比为1:3:1；

33、步骤c中，所述木香烃内酯与氨基酸甲酯或芳香胺和三乙胺物质的量之比为1:3:1；

34、步骤d中，所述木香烃内酯与间氯过氧苯甲酸物质的量之比为1:2.5；

35、步骤e中，所述木香烃内酯与二氧化硒物质的量之比为1:1.5；

36、步骤f中，所述化合物i-39与间氯过氧苯甲酸物质的量之比为1:1.5；

37、步骤g中，所述化合物i-40与次氯酸钠物质的量之比为1:4；

38、步骤h中，所述化合物i-41与羧酸、4-二甲氨基吡啶和1,3-二环己基碳二亚胺物质的量之比为1:1.5:0.5:3；

39、步骤i中，所述化合物i-43制备的酰氯、对碘苯酚或不同的胺与三乙胺物质的量之比为1:1.4:1.4；

40、步骤j中，所述化合物i-55或i-56与间氯过氧苯甲酸物质的量之比为1:1.5；

41、步骤k中，所述化合物i-39与碘苯、1,8-双二甲氨基萘、三(2,4,6-三甲氧基苯基)磷、醋酸钯物质的量之比为1:2:1.5:0.5:0.5。

42、本技术还提供上述木香烃内酯衍生物在制备抗hbv药物中的应用。

43、本技术还提供上述木香烃内酯衍生物的可药用盐在制备抗hbv药物中的应用。

44、本技术还提供上述木香烃内酯衍生物的抗hbv药物制剂。

45、本技术还提供了上述木香烃内酯衍生物的可药用盐的抗hbv药物制剂。

46、本技术的实施例提供的技术方案可以包括以下有益效果：

47、由上述实施例可知，本技术提供了木香烃内酯衍生物及其制备方法和医药应用，本发明基于木香烃内酯不同位点的修饰，设计合成了一系列木香烃内酯衍生物，这些化合物经体外hbv活性检测发现对hbsag和hbeag具有一定的抑制活性，可以用于制备hbv药物，为临床抗乙肝病毒治疗提供了更多高效、安全的候选药物分子。

48、应当理解的是，以上的一般描述和后文的细节描述仅是示例性和解释性的，并不能限制本技术。