茚并哌啶类衍生物及其制备方法和应用

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类茚并哌啶类衍生物及其制备方法和应用。

背景技术：

1、茚并哌啶环化合物是天然产物与药物化学中的一种优势骨架，该类化合物往往具有重要的生物活性或药用价值，包括镇痛、麻醉、抑郁、过敏抗菌、抗病毒、抗炎、心血管保护等多种药理活性，并且在神经保护、肌肉松弛和免疫调节等方面具有潜在的应用价值。例如，phenindamine是由罗氏原研的一种茚并哌啶环类化合物，属于组胺受体家族拮抗剂，主要通过阻断h1受体来发挥作用，被fda批准用于超敏反应，治疗各种过敏反应引起的症状，如荨麻疹、皮肤瘙痒症等。此外，它还可能配合其他药物用于治疗震颤麻痹和伤风感冒等症状，且在一段时间内稳定地发挥治疗作用，无需频繁给药。cris148是一类抗锥虫活性的新型先导化合物，其体内实验结果表明，它在10μg/ml浓度下显示出超过70％的表皮内生鞭毛体抑制作用，并且表现出较低的细胞毒性。同时，该类化合物也可以作为mglur2(代谢型受体-2亚型)的正性变构调节剂，用于治疗或者预防与谷氨酸功能障碍相关的神经病证和精神病症，以及其中涉及代谢受体mglur2亚型的疾病。除此之外，该类茚并哌啶环化合物结构还在pde5(5型磷酸二酯酶)抑制剂和alpha-2c(肾上腺素能受体)抑制剂中得到应用，相关的化合物在体外实验中显示出抗肿瘤特性和调节神经传递和心血管功能的作用。

2、目前已经有许多研究团队对茚并哌啶类化合物的合成方法进行了设计和探讨。castagnoli及其同事利用arecoline与苯基溴化镁发生加成反应得到相应的酯，通过水解反应将酯水解成哌啶羧酸，所得的哌啶羧酸发生分子内环化形成三环酮中间体，在lialh4的条件下将三环酮中间体还原形成醇，该醇通过消除脱水和碱促进的异构化反应后得到最终茚并哌啶类化合物。plati课题组利用苯乙酮、甲醛以及一级胺盐酸盐等基础原料通过mannich反应(也称为曼尼希反应或胺甲基化反应)形成中间体哌啶衍生物，而后通过dieckmann缩合反应进行环化得到三环中间体，该中间体在酸催化下还原形成茚并哌啶类结构。

3、多组分反应是一种有机合成方法，它能够将三种或多种起始原料通过一步法反应转化为单一的复杂产物。其中，mannich反应是最为经典的多组分反应之一，是指具有活泼氢的化合物与不可烯醇化羰基化合物和一级或二级胺(氨)同时缩合，生成胺烷基化衍生物(通常称为席夫碱)的有机化学反应。它是有机合成的经典工具之一，在复杂天然产物及小分子药物的设计与合成中占据重要地位。

技术实现思路

1、本发明提供了一类具有抗肿瘤活性的茚并哌啶类衍生物，可通过易得的烷基茚类化合物经过两次mannich反应环化得到，并仍保持天然氨基酸的手性，这在之前从未被报道过。

2、第一方面，本发明提供了具有式(i)所示结构的茚并哌啶类衍生物：

3、

4、r0为氢、酯基、酰胺基、卤素、被一个或多个取代基取代或未取代的苯基、被一个或多个取代基取代或未取代的c1～c6烷基，所述苯基上的取代基分别独立选自c1～c6烷基、卤素、羟基、c1～c4烷氧基、酯基、叔胺基、酰胺基，所述c1～c6烷基上的取代基分别独立选自苯基、卤素、羟基、c1～c4烷氧基、酯基、叔胺基、酰胺基；

5、r1为h、c1～c6烷基、c1～c6烷氧基、苄氧基、c1～c6烷硫基、c1～c6烃胺基、羟基、卤素、酯基、酰胺基、硼酸酯基、被一个或多个取代基取代或未取代的苯基中的一个或者多个，所述苯基上的取代基分别独立选自c1～c6烷基、c1～c6烷氧基、苄氧基、c1～c6烷硫基、c1～c6烃胺基、羟基、卤素、酯基、酰胺基、硼酸酯基；

6、r4为被一个或多个取代基取代或未取代的c1～c6链烷基、被一个或多个取代基取代或未取代的c3～c6环烷基、所述c1～c6链烷基上的取代基分别独立选自c1～c4烷氧羰基、c1～c4烷氧基、噻吩基、c3～c6环烷基、呋喃基、苯基、羟基苯基、萘基、卤素、硝基苯基、炔基、c1～c4烷基磺酰基、烯基、酯基、酰胺基，所述c3～c6环烷基上的取代基分别独立选自c1～c4烷氧羰基、c1～c4烷氧基、噻吩基、c1～c6链烷基、呋喃基、苯基、羟基苯基、萘基、卤素、硝基苯基、炔基、c1～c4烷基磺酰基、烯基、酯基、酰胺基。

7、进一步的，所述的茚并哌啶类衍生物可选自以下任一化合物：

8、

9、第二方面，本发明提供了一种茚并哌啶类衍生物的制备方法，包括：具有式(ii)所示结构的茚类化合物、甲醛以及具有式(iii)所示结构的伯胺类化合物和/或其盐发生三组分mannich反应，得到具有式(iv)所示结构的茚并哌啶类衍生物；

10、

11、r4-nh2(iii)；

12、

13、r1为h、c1～c6烷基、c1～c6烷氧基、苄氧基、c1～c6烷硫基、c1～c6烃胺基、羟基、卤素、酯基、酰胺基、硼酸酯基、被一个或多个取代基取代或未取代的苯基中的一个或者多个，所述苯基上的取代基分别独立选自c1～c6烷基、c1～c6烷氧基、苄氧基、c1～c6烷硫基、c1～c6烃胺基、羟基、卤素、酯基、酰胺基、硼酸酯基；

14、r2、r3分别独立选自氢、酯基、酰胺基、卤素、被一个或多个取代基取代或未取代的苯基、被一个或多个取代基取代或未取代的c1～c6烷基，所述苯基上的取代基分别独立选自c1～c6烷基、卤素、羟基、c1～c4烷氧基、酯基、叔胺基、酰胺基，所述c1～c6烷基上的取代基分别独立选自苯基、卤素、羟基、c1～c4烷氧基、酯基、叔胺基、酰胺基；

15、r4为被一个或多个取代基取代或未取代的c1～c6链烷基、被一个或多个取代基取代或未取代的c3～c6环烷基、所述c1～c6链烷基上的取代基分别独立选自c1～c4烷氧羰基、c1～c4烷氧基、噻吩基、c3～c6环烷基、呋喃基、苯基、羟基苯基、萘基、卤素、硝基苯基、炔基、c1～c4烷基磺酰基、烯基、酯基、酰胺基，所述c3～c6环烷基上的取代基分别独立选自c1～c4烷氧羰基、c1～c4烷氧基、噻吩基、c1～c6链烷基、呋喃基、苯基、羟基苯基、萘基、卤素、硝基苯基、炔基、c1～c4烷基磺酰基、烯基、酯基、酰胺基。

16、本发明设计茚并哌啶类衍生物的制备方法，通过一锅法高效快速地合成茚并哌啶类衍生物，其可包括如下过程：茚类化合物、甲醛以及伯胺类化合物和/或其盐发生三组分mannich反应，反应完成后，可经后处理得到所述的茚并哌啶类衍生物。该制备方法通过两次mannich反应，在温和的条件下实现了茚并哌啶类衍生物的快速合成，反应高效简洁快速，收率较高，对有机合成和药物化学具有深远意义。

17、第二方面所述的制备方法，所述具有式(iv)所示结构的茚并哌啶类衍生物可选自以下任一化合物：

18、

19、

20、第二方面所述的制备方法，所述茚类化合物、甲醛以及所述伯胺类化合物和/或其盐的摩尔比可为1:2～8:1～4，甲醛以及所述伯胺类化合物和/或其盐这两种组分过量可保证反应比较彻底。

21、第二方面所述的制备方法，所述反应可在溶剂中进行。进一步的，所述溶剂可包括乙腈、乙酸、乙醇、甲醇、丙酮、二氧六环、四氢呋喃、水、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺中的至少一种。

22、第二方面所述的制备方法，所述反应的温度可为60～80℃，优选80℃。反应温度过高会导致产物分解，反应温度过低会导致反应转化率过低。

23、第二方面所述的制备方法，所述反应的时间可以通过薄层层析(tlc)进行监测，一般进行1～24小时后，反应比较彻底。

24、第二方面所述的制备方法，所述伯胺类化合物的盐可包括盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐中的至少一种。

25、第三方面，本发明提供了第一方面所述的茚并哌啶类衍生物或根据第二方面所述的制备方法制备得到的茚并哌啶类衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。所述肿瘤可为白血病、肺癌或乳腺癌。

26、第四方面，本发明提供了一种抗肿瘤药物组合物，包括有效量的第一方面所述的茚并哌啶类衍生物和/或根据第二方面所述的制备方法制备得到的茚并哌啶类衍生物，以及药学上可接受的辅料。所述肿瘤可为白血病、肺癌或乳腺癌。

27、本发明与现有技术相比，有益效果有：本发明提供了一类具有抗肿瘤活性的茚并哌啶类衍生物，以及一条快速合成茚并哌啶类衍生物的方法，在有机合成和药物化学领域具有很大的应用潜力。