杂环取代的嘧啶类化合物及其药物组合物和用途的制作方法

本公开属于医药领域，具体涉及一种杂环取代的嘧啶类化合物及其药物组合物和用途。

背景技术：

1、宿主防御系统的成功运作是若干过程共同进行消除外来病原体的结果。需要协调的固有免疫应答和获得性免疫应答，并且许多分泌因子和细胞相关因子已经被确认为协调和调节这两个宿主防御武器的重要介质。趋化因子是作为化学引诱物引导白细胞移动的细胞因子家族。它们是由多种细胞分泌，并且在功能上可以划分为两类：止血性趋化因子和炎性趋化因子。止血性趋化因子在某些组织中组成地产生，并在免疫监视过程期间控制免疫系统的细胞，如将淋巴细胞导向至淋巴结使其能筛查病原体的入侵。炎性趋化因子是由细胞响应病理事件(例如，促炎性刺激物，如il-1或病毒)而释放。其主要作为炎性反应的一部分的化学引诱物起作用，并用于引导固有免疫系统和适应性免疫系统的细胞至炎症部位。

2、c-c趋化因子受体4型(c-c chemokine receptor type 4,ccr4)，主要表达在th2细胞上，通过调节下游il4、il5和il13等细胞因子，在许多过敏及炎症相关等病症的进展中起主要作用。虽然，ccr4作为极具潜力的药物开发靶点引起了广泛的研发兴趣，但是开发调节ccr4功能的小分子化合物是一项持续的挑战。到目前为止，还未有一款小分子药物进入市场，因此，仍需积极探索新的、优异的、选择性的ccr4小分子拮抗剂。

3、目前已公开的ccr4相关专利有wo2019090272a1和wo2019147862a1等。

技术实现思路

1、本公开提供了一种如式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐，

2、

3、其中：

4、g1为n或cr8；

5、g2为n或cr9；

6、r1为h、nrerf、-orj、-srj、c1-6烷基、3至8元环烷基、3至8元杂环基、6至10元芳基、5至10元杂芳基、c(o)nr1ar1b、c(o)r1c、s(o)2r1c、c(o)or1d或c(o)ch2or1d，其中所述的c1-6烷基、3至8元环烷基、3至8元杂环基、6至10元芳基和5至10元杂芳基各自独立地任选被一个或多个rg所取代；

7、re为h、c1-6烷基、c(o)r0、3至8元环烷基、3至8元杂环基，其中所述的c1-6烷基、3至8元环烷基或3至8元杂环基各自独立地任选被一个或多个rg所取代；

8、rf为h、c1-6烷基或3至8元环烷基，其中所述的c1-6烷基或3至8元环烷基任选被选自卤素、羟基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、氰基、氨基和3至8元环烷基中的一个或多个取代基所取代；

9、或者re和rf与其相连的氮原子一起形成4至8元杂环基，所述的4至8元杂环基任选被一个或多个rg所取代；

10、rj为h、c1-6烷基、c(o)r0、3至8元环烷基或3至8元杂环基，其中所述的c1-6烷基、3至8元环烷基或3至8元杂环基各自独立地任选被一个或多个rg所取代；

11、r0为c1-6烷基、c1-6羟烷基、c1-6卤代烷基或3至8元环烷基；

12、r1a、r1b、r1c和r1d相同或不同，且各自独立地为h、c1-6烷基、3至8元环烷基或3至8元杂环基，其中所述的c1-6烷基、3至8元环烷基或3至8元杂环基各自独立地任选被选自卤素、羟基、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、氰基、3至8元环烷基和3至8元杂环基中的一个或多个取代基所取代；

13、各个rg相同或不同，且各自独立地为卤素、羟基、氧代、c1-6烷基、c1-6烷氧基、氰基、羧基、c(o)rg1、-nhc(o)rg1、-nhs(o)2rg2或-s(o)2rg2，其中所述的c1-6烷基或c1-6烷氧基任选被选自卤素、羟基、氰基、羧基、c(o)rg1、-nhc(o)rg1、-nhs(o)2rg2或-s(o)2rg2中的一个或多个取代基所取代；

14、rg1为c1-6烷基或c1-6烷氧基；

15、rg2为c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟烷基或3至8元环烷基；

16、r2和r3相同或不同，且各自独立地为h、卤素、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、羟基、氰基、氨基、氧代、3至8元环烷基或3至8元杂环基；

17、r4为h、c1-6烷基、c1-6卤代烷基或3至8元环烷基；

18、r5为h、d、卤素、c1-6烷基或c1-6卤代烷基；

19、各个r6相同或不同，且各自独立地为h、卤素、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、羟基、氰基或3至8元环烷基；

20、r7为h、卤素、c1-6烷基、c1-6烷氧基、羟基、氰基、氨基、3至8元环烷基、3至8元杂环基、nr7ar7b、c(o)nr7a r7b、c(o)or7c或s(o)2r7d，其中所述的c1-6烷基、c1-6烷氧基、3至8元环烷基和3至8元杂环基各自独立地任选被选自卤素、羟基、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、氰基、3至8元环烷基和3至8元杂环基中的一个或多个取代基所取代；

21、r7a和r7b相同或不同，且各自独立地为h、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟烷基、3至8元环烷基或3至8元杂环基；

22、r7c为h、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟烷基、3至8元环烷基或3至8元杂环基；

23、r7d为h、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟烷基、3至8元环烷基或3至8元杂环基；

24、或者r4和r7与其相连的原子一起形成5至8元杂环基或5至6元杂芳基，其中所述的5至8元杂环基和5至6元杂芳基任选被一个或多个rk所取代，rk选自卤素、氧代、羟基、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、氰基和3至8元环烷基；

25、r8和r9相同或不同，且各自独立地为h、卤素、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、羟基、氰基、氨基、3至8元环烷基或3至8元杂环基；

26、n为0、1、2或3；

27、m为0、1或2；

28、t为0、1、2、3、4或5；

29、所述3至8元杂环基、5至8元杂环基、5至10元杂芳基或5至6元杂芳基中的杂原子独立地为n、o或s中的一种或多种，杂原子的个数独立地为1、2、3或4个。

30、在一些实施方式中，所述式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐中，某些基团具有如下定义，未提及的基团的定义如本发明中任一方案所述(本段内容以下简称为“在一些实施方式中”)，re、rf、r5、r7、r7c、r8和r9中，所述的c1-6烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基、乙基或正丙基。

31、在一些实施方式中，所述式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐中，r0中，所述的c1-6羟烷基独立地为一个或多个羟基取代的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，例如-ch2oh。

32、在一些实施方式中，所述式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐中，rk中，c1-6卤代烷基独立地为-chf2、-ch2f或-cf3；优选为-cf3。

33、在一些实施方式中，所述式(i)所示化合物或其药学上可接受的盐中，各个rg各自独立地为羟基、c1-6烷基或羧基，其中所述的c1-6烷基任选被一个或多个羧基所取代。

34、在一些实施方式中，所述式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐中，r6和r7中，所述的卤素为氟、氯、溴或碘，例如氯或溴。

35、在一些实施方式中，所述的如式(i)所示的化合物为式(ii)、式(iii)或式(ⅳ)所示的化合物，

36、

37、其中：

38、r4为h、c1-6烷基、c1-6卤代烷基或3至8元环烷基；

39、r7为h、卤素、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、羟基、氰基、氨基、3至8元环烷基、3至8元杂环基、nr7ar7b、c(o)nr7a r7b、c(o)or7c或s(o)2r7d；

40、r7a和r7b相同或不同，且各自独立地为h或c1-6烷基；

41、r7c为h或c1-6烷基；

42、r7d为c1-6烷基、c1-6卤代烷基或3至8元环烷基；

43、rk选自卤素、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基和氰基；

44、r1、r2、r3、r5、r6、r8、r9、n、m和t如式(i)中所定义。

45、在一些实施方式中，所述的如式(i)所示的化合物为式(ii-1)、式(iii-1)或式(ⅳ-1)所示的化合物，

46、或

47、其中：

48、r5为d、卤素、c1-6烷基或c1-6卤代烷基；

49、r6a和r6b相同或不同，且各自独立地为h、卤素、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、羟基、氰基或3至8元环烷基；优选地，r6a和r6b相同或不同，且各自独立地为h、卤素或c1-6烷基；

50、r1、r2、r3、r4、r7、r8、r9、rk、n和m如式(ii)、式(iii)或式(ⅳ)中所定义。

51、在一些实施方式中，本公开式(i)、式(ii)、式(iii)、式(ⅳ)、式(ii-1)、式(iii-1)或式(ⅳ-1)所示化合物或其药学上可接受的盐中，其中r1为nrerf。

52、在一些实施方式中，本公开式(i)、式(ii)、式(iii)、式(ⅳ)、式(ii-1)、式(iii-1)或式(ⅳ-1)所示化合物或其药学上可接受的盐中，其中re为h、c1-6烷基或c(o)r0；其中所述的c1-6烷基任选被一个或多个rg所取代；

53、rf为h或c1-6烷基；

54、或者re和rf与其相连的氮原子一起形成4至8元杂环基，所述的4至8元杂环基任选被一个或多个rg所取代。

55、在一些实施方式中，本公开式(i)、式(ii)、式(iii)、式(ⅳ)、式(ii-1)、式(iii-1)或式(ⅳ-1)所示化合物或其药学上可接受的盐中，其中re为h、c1-6烷基或c(o)r0；其中所述的c1-6烷基任选被一个或多个rg所取代；

56、rf为h或c1-6烷基。

57、在一些实施方式中，本公开式(i)、式(ii)、式(iii)、式(ⅳ)、式(ii-1)、式(iii-1)或式(ⅳ-1)所示化合物或其药学上可接受的盐中，其中re和rf与其相连的氮原子一起形成4至8元杂环基中，所述的4至8元杂环基中的杂原子为n、o或s，例如n；所述的杂原子个数可为1、2或3个，例如1个。

58、在一些实施方式中，本公开式(i)、式(ii)、式(iii)、式(ⅳ)、式(ii-1)、式(iii-1)或式(ⅳ-1)所示化合物或其药学上可接受的盐中，其中re和rf与其相连的氮原子一起形成4至8元杂环基中，所述的4至8元杂环基为4至6元杂环基，例如氮杂环丁烷基或吡咯烷基

59、在一些实施方式中，本公开式(i)、式(ii)、式(iii)、式(ⅳ)、式(ii-1)、式(iii-1)或式(ⅳ-1)所示化合物或其药学上可接受的盐中，其中r1为nrerf；

60、re为c1-6烷基或c(o)r0，其中所述的c1-6烷基任选被一个或多个rg所取代；

61、r0为c1-6烷基、c1-6羟烷基、c1-6卤代烷基或3至8元环烷基；

62、rf为h或c1-6烷基；

63、或者re和rf与其相连的氮原子一起形成4至8元杂环基，所述的4至8元杂环基任选被一个或多个rg所取代；

64、各个rg相同或不同，且各自独立地为卤素、羟基、氧代、c1-6烷基、氰基、羧基、c(o)rg1、-nhc(o)rg1、-nhs(o)2rg2或-s(o)2rg2，其中所述的c1-6烷基任选被选自卤素、羟基、氰基和羧基中的一个或多个取代基所取代；

65、rg1为c1-6烷基或c1-6烷氧基；

66、rg2为c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟烷基或3至8元环烷基。

67、在一些实施方式中，本公开式(i)、式(ii)、式(iii)、式(ⅳ)、式(ii-1)、式(iii-1)或式(ⅳ-1)所示化合物或其药学上可接受的盐中，其中r1为

68、在一些实施方式中，本公开式(i)、式(ii)、式(iii)、式(ⅳ)、式(ii-1)、式(iii-1)或式(ⅳ-1)所示化合物或其药学上可接受的盐中，其中r1为

69、在一些实施方式中，本公开式(i)、式(ii)、式(iii)、式(ⅳ)、式(ii-1)、式(iii-1)或式(ⅳ-1)所示化合物或其药学上可接受的盐中，其中r2和r3相同或不同，且各自独立地为h、卤素或c1-6烷基。

70、在一些实施方式中，本公开式(i)、式(ii)、式(iii)、式(ⅳ)、式(ii-1)、式(iii-1)或式(ⅳ-1)所示化合物或其药学上可接受的盐中，其中r4为h。

71、在一些实施方式中，本公开式(i)、式(ii)、式(iii)、式(ⅳ)、式(ii-1)、式(iii-1)或式(ⅳ-1)所示化合物或其药学上可接受的盐中，其中r5为c1-6烷基或c1-6卤代烷基。

72、在一些实施方式中，本公开式(i)、式(ii)、式(iii)、式(ⅳ)、式(ii-1)、式(iii-1)或式(ⅳ-1)所示化合物或其药学上可接受的盐中，其中r5为c1-6烷基。

73、在一些实施方式中，本公开式(i)、式(ii)、式(iii)、式(ⅳ)、式(ii-1)、式(iii-1)或式(ⅳ-1)所示化合物或其药学上可接受的盐中，其中r5为甲基。

74、在一些实施方式中，本公开式(i)、式(ii)、式(iii)、式(ⅳ)、式(ii-1)、式(iii-1)或式(ⅳ-1)所示化合物或其药学上可接受的盐中，其中r6相同或不同，且各自独立地为h、卤素或c1-6烷基。

75、在一些实施方式中，本公开式(i)、式(ii)、式(iii)、式(ⅳ)、式(ii-1)、式(iii-1)或式(ⅳ-1)所示化合物或其药学上可接受的盐中，其中r6相同或不同，且各自独立地为卤素。

76、在一些实施方式中，本公开式(i)、式(ii)、式(iii)、式(ⅳ)、式(ii-1)、式(iii-1)或式(ⅳ-1)所示化合物或其药学上可接受的盐中，其中r6为氯。

77、在一些实施方式中，本公开式(i)、式(ii)、式(iii)、式(ⅳ)、式(ii-1)、式(iii-1)或式(ⅳ-1)所示化合物或其药学上可接受的盐中，其中r7为h、卤素、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟烷基、羟基、氰基、氨基、3至8元环烷基或c(o)oc1-6烷基；优选地，r7为h、卤素、c1-6烷基、氰基或c(o)oc1-6烷基；更优选地，r7为h、f、cl、br、ch3、氰基或c(o)och3。

78、在一些实施方式中，本公开式(i)、式(ii)、式(iii)、式(ⅳ)、式(ii-1)、式(iii-1)或式(ⅳ-1)所示化合物或其药学上可接受的盐中，其中r8和r9相同或不同，且各自独立地为h、卤素或c1-6烷基。

79、在一些实施方式中，本公开示例性的具体化合物包括，但不限于以下结构：

80、

81、

82、在一些实施方式中，本公开示例性的具体化合物包括，但不限于以下结构：

83、

84、在本公开的另一方面还提供了一种式(b)所示化合物，

85、

86、其中，g1、g2、r2、r3、r4、r5、r6、r7、n、m和t如式(i)中所定义。

87、在一些实施方式中，所述式(b)所示化合物可为如下所示的化合物：

88、

89、本公开的另一方面提供了式(i)所示化合物的制备方法，式(a)化合物与式(b)化合物发生反应，得到式(i)所示化合物：

90、

91、其中g1、g2、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、n、m和t如式(i)中所定义。

92、在本公开的另一方面中，提供了式(i)、式(ii)、式(iii)、式(ⅳ)、式(ii-1)、式(iii-1)和式(ⅳ-1)所示的、或表a所示化合物的同位素标记物，所述的同位素标记优选为氘(d或2h)取代氢(1h)。

93、本公开另一方面，提供了一种药物组合物，其包括至少一种治疗有效量的前述的化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。

94、本公开另一方面，还提供了式(i)、式(ii)、式(iii)、式(ⅳ)、式(ii-1)、式(iii-1)和式(ⅳ-1)所示的、或表a所示化合物或其药学上可接受的盐或包含其的药物组合物在制备用于调节ccr4的药物中的用途。

95、本公开另一方面，还提供了式(i)、式(ii)、式(iii)、式(ⅳ)、式(ii-1)、式(iii-1)和式(ⅳ-1)所示的、或表a所示化合物或其药学上可接受的盐或包含其的药物组合物在制备用于拮抗ccr4的药物中的用途。

96、本公开还提供了式(i)、式(ii)、式(iii)、式(ⅳ)、式(ii-1)、式(iii-1)和式(ⅳ-1)所示的、或表a所示化合物或其药学上可接受的盐或包含其的药物组合物在制备用于预防和/或治疗ccr4介导的疾病或病症的药物中的用途。

97、本公开还提供了式(i)、式(ii)、式(iii)、式(ⅳ)、式(ii-1)、式(iii-1)和式(ⅳ-1)所示的、或表a所示化合物或其药学上可接受的盐或包含其的药物组合物在制备用于预防和/或治疗自身免疫性疾病、炎性疾病和癌症的药物中的用途；优选地，所述药物用于预防和/或治疗如下疾病中的一种或多种：关节炎、银屑病、系统性红斑狼疮和炎性肠病。

98、本公开还提供了一种拮抗ccr4的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的式(i)、式(ii)、式(iii)、式(ⅳ)、式(ii-1)、式(iii-1)和式(ⅳ-1)所示的、或表a所示化合物或其药学上可接受的盐或前述同位素标记物或前述包含其的药物组合物。

99、本公开还提供了一种预防和/或治疗ccr4介导的疾病或病症的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的式(i)、式(ii)、式(iii)、式(ⅳ)、式(ii-1)、式(iii-1)和式(ⅳ-1)所示的、或表a所示化合物或其药学上可接受的盐或前述同位素标记物或前述包含其的药物组合物。

100、本公开还提供了一种预防和/或治疗自身免疫性疾病、炎性疾病和癌症的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的式(i)、式(ii)、式(iii)、式(ⅳ)、式(ii-1)、式(iii-1)和式(ⅳ-1)所示的、或表a所示化合物或其药学上可接受的盐或前述包含其的药物组合物。

101、本公开还提供了一种预防和/或治疗关节炎、银屑病、系统性红斑狼疮和炎性肠病的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的式(i)、式(ii)、式(iii)、式(ⅳ)、式(ii-1)、式(iii-1)和式(ⅳ-1)所示的、或表a所示化合物或其药学上可接受的盐或前述包含其的药物组合物。

102、本公开还提供了一种式(i)、式(ii)、式(iii)、式(ⅳ)、式(ii-1)、式(iii-1)和式(ⅳ-1)所示的、或表a所示化合物或其药学上可接受的盐或前述药物组合物用作药物。

103、本公开还提供了一种式(i)、式(ii)、式(iii)、式(ⅳ)、式(ii-1)、式(iii-1)和式(ⅳ-1)所示的、或表a所示化合物或其药学上可接受的盐或前述药物组合物用作ccr4调节剂。

104、本公开还提供了一种式(i)、式(ii)、式(iii)、式(ⅳ)、式(ii-1)、式(iii-1)和式(ⅳ-1)所示的、或表a所示化合物或其药学上可接受的盐或前述药物组合物用作ccr4拮抗剂。

105、本公开还提供了一种式(i)、式(ii)、式(iii)、式(ⅳ)、式(ii-1)、式(iii-1)和式(ⅳ-1)所示的、或表a所示化合物或其药学上可接受的盐或前述包含其的药物组合物用作预防和/或治疗ccr4介导的疾病或病症的药物。

106、本公开还提供了一种式(i)、式(ii)、式(iii)、式(ⅳ)、式(ii-1)、式(iii-1)和式(ⅳ-1)所示的、或表a所示化合物或其药学上可接受的盐或前述包含其的药物组合物用作预防和/或治疗自身免疫性疾病、炎性疾病和癌症的药物。

107、本公开还提供了一种式(i)、式(ii)、式(iii)、式(ⅳ)、式(ii-1)、式(iii-1)和式(ⅳ-1)所示的、或表a所示化合物或其药学上可接受的盐或前述包含其的药物组合物用作预防和/或治疗关节炎、银屑病、系统性红斑狼疮和炎性肠病的药物。

108、在一些实施方式中，所述的ccr4介导的疾病为自身免疫性疾病、炎性疾病或癌症。

109、在一些实施方式中，所述的ccr4介导的疾病为关节炎、银屑病、系统性红斑狼疮或炎性肠病。

110、在一些实施方式中，所述的药物组合物的单位剂量为0.001mg-1000mg。

111、在一些实施方式中，基于组合物的总重量，所述的药物组合物含有0.01-99.99％的前述化合物或其药学上可接受的盐或其同位素标记物。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有0.1-99.9％的前述化合物或其药学上可接受的盐其同位素标记物。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有0.5％-99.5％的前述化合物或其药学上可接受的盐或其同位素标记物。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有1％-99％的前述化合物或其药学上可接受的盐或其同位素标记物。

112、在某些实施方案中，基于组合物的总重量，所述的药物组合物含有0.01％-99.99％的药学上可接受的一种或多种赋形剂。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有0.1％-99.9％的药学上可接受的一种或多种赋形剂。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有1％-99％的药学上可接受的一种或多种赋形剂。

113、作为药物时，可按药物组合物的形式给予本公开化合物。可按药剂领域中熟知的方式制备这些组合物，可通过多种途径给予，这取决于是否需要局部或全身治疗和所治疗的区域。可局部(例如，透皮、皮肤、眼和粘膜包括鼻内、阴道和直肠递药)、肺(例如，通过吸入或吹入粉末或气雾剂，包括通过喷雾器；气管内、鼻内)、口服或肠胃外给药。肠胃外给药包括静脉内、动脉内、皮下、腹膜内或肌内注射或输注；或颅内例如鞘内或脑室内给药。可按单次大剂量形式肠胃外给药，或可通过例如连续灌注泵给药。

114、在制备本公开的组合物时，通常将活性成分与赋形剂混合，组合物可以是以下形式：片剂、丸剂、散剂、锭剂、小药囊、扁囊剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂(固体或溶于液体溶媒)、含例如高达10％重量活性化合物的软膏剂、软和硬明胶胶囊、栓剂、无菌注射溶液和无菌包装粉末。

115、本公开所述的“赋形剂”是指除活性成分以外的成分，例如包括稀释剂、填充剂、吸收剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂中的一种或多种等。

116、另一方面，本公开中所述化合物的药学上可接受的盐可为无机盐或有机盐，如果这些化合物具有碱性中心，则其可以形成酸加成盐；如果这些化合物具有酸性中心，则其可以形成碱加成盐；如果这些化合物既包含酸性中心(例如羧基)又包含碱性中心(例如氨基)，则其还可以形成内盐。

117、另一方面，本公开化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。例如顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对对映体、(r)-和(s)-对映体、非对映异构体、(d)-异构体、(l)-异构体，外消旋混合物和其他混合物，以及对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本公开的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本公开的范围之内。

118、本公开所述化合物的化学结构中，键表示未指定构型，或表示绝对构型，即如果化学结构中存在手性异构体，键可以为或或者同时包含和两种构型。

119、键表示未指定构型，包括顺式(e)或反式(z)构型。

120、另外，本公开的化合物和中间体还可以以不同的互变异构体形式存在，并且所有这样的形式包含于本公开的范围内。“互变异构体”是指可经由低能垒互变的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括经由质子迁移的互变，如酮-烯醇异构化、亚胺-烯胺异构化和内酰胺-内酰亚胺异构化。本公开中的所有化合物的所有的互变异构形式均在本公开的范围内。用单一方式命名的化合物的名称不排除任何互变异构体。

121、除另有说明，当一个位置被特别地指定为氘(d)时，该位置应理解为具有大于氘的天然丰度(其为0.015％)至少1000倍的丰度的氘(即，至少10％的氘掺入)。示例中化合物的具有大于氘的天然丰度可以是至少1000倍的丰度的氘、至少2000倍的丰度的氘、至少3000倍的丰度的氘、至少4000倍的丰度的氘、至少5000倍的丰度的氘、至少6000倍的丰度的氘或更高丰度的氘。与碳原子连接的各个可用的氢原子可独立地被氘原子替换。本领域技术人员能够参考相关文献合成氘化形式的化合物。在制备氘代形式的化合物时可使用市售的氘代起始物质，或它们可使用常规技术采用氘代试剂合成，氘代试剂包括但不限于氘代硼烷、三氘代硼烷四氢呋喃溶液、氘代氢化锂铝、氘代碘乙烷和氘代碘甲烷等。

122、本公开的“治疗有效量”是指研究人员、兽医、医师或其它临床医师等在组织、系统、动物、个体或人中寻找的引起生物学或医学反应的活性化合物或药物的量，它包括以下一项或多项：(1)预防疾病：例如在易感染疾病、紊乱或病症但尚未经历或出现疾病病理或症状的个体中预防疾病、紊乱或病症。(2)抑制疾病：例如在正经历或出现疾病、紊乱或病症的病理或症状的个体中抑制疾病、紊乱或病症(即阻止病理和/或症状的进一步发展)。(3)缓解疾病：例如在正经历或出现疾病、紊乱或病症的病理或症状的个体中缓解疾病、紊乱或病症(即逆转病理和/或症状)。针对药物或药理学活性剂而言，“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。

123、本公开“药学上可接受的”是指这些化合物、材料、组合物和/或剂型，在合理的医学判断范围内，适用于与患者组织接触而没有过度毒性、刺激性、过敏反应或其他问题或并发症，具有合理的获益/风险比，并且对预期的用途是有效。

124、本公开的“患者”是指包括哺乳动物在内的任何动物，优选小鼠、大鼠、其它啮齿类动物、兔、狗、猫、猪、牛、羊、马或灵长类动物，最优选人。

125、术语定义与说明

126、除非有相反陈述，否则在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。

127、本公开中是指，相应的基团通过该与化合物中的其它片段、基团进行连接。

128、术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个)碳原子的烷基，更优选含有1至6个碳原子的烷基(c1-6烷基)。烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基，及其各种支链异构体等。

129、术语“烷氧基”指-o-(烷基)，其中烷基的定义如本文中所述。优选含有1至12个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个)碳原子的烷氧基(c1-12烷氧基)，更优选含有1至6个碳原子的烷氧基(c1-6烷氧基)。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基。

130、术语“环烷基”指饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子或3至8个(例如3、4、5、6、7和8个)碳原子，更优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。

131、术语“螺环烷基”指5至20元，系统中的每个单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团。优选为6至14元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：

132、

133、术语“稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团。优选为6至14元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、6元/3元、6元/4元、6元/5元和6元/6元的双环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：

134、

135、术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团。优选为6至14元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更优选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：

136、

137、术语“杂环基”指饱和单环或多环环状取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子，所述的硫可任选被氧代(即形成亚砜或砜)，但不包括-o-o-、-o-s-或-s-s-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个)环原子，其中1～4个(例如1、2、3和4个)是杂原子；更优选包含3至8个环原子(例如3、4、5、6、7和8个)，其中1-3个(例如1、2和3个)是杂原子；更优选包含3至6个环原子，其中1-3个是杂原子；最优选包含5或6个环原子，其中1-3个是杂原子。单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、四氢吡喃基、1,2,3,6-四氢吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。

138、术语“螺杂环基”指5至20元，系统中的每个单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子，所述的硫可任选被氧代(即形成亚砜或砜)，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：

139、

140、术语“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子，所述的硫可任选被氧代(即形成亚砜或砜)，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、6元/3元、6元/4元、6元/5元和6元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：

141、

142、术语“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子，所述的硫可任选被氧代(即形成亚砜或砜)，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更优选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：

143、

144、所述杂环基环包括如本文中所述的杂环基(包括单环、螺杂环、稠杂环和桥杂环)稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：

145、等。

146、术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(稠合多环是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。

147、术语“杂芳基”指包含1至4个(例如1、2、3和4个)杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元(例如5、6、7、8、9或10元)，更优选为5元或6元，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、n-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基等。所述杂芳基环包括如本文中所述的杂芳基稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：

148、

149、上述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基包括从母体环原子上除去一个氢原子所衍生的残基，或从母体的相同或两个不同的环原子上除去两个氢原子所衍生的残基，即“二价环烷基”、“二价杂环基”、“亚芳基”、“亚杂芳基”。

150、术语“环烷基氧基”指环烷基-o-，其中环烷基如本文中所定义。

151、术语“杂环基氧基”指杂环基-o-，其中杂环基如本文中所定义。

152、术语“卤代烷基”指烷基被一个或多个卤素取代，其中烷基如本文中所定义。

153、术语“卤代烷氧基”指烷氧基被一个或多个卤素取代，其中烷氧基如本文中所定义。

154、术语“羟烷基”指烷基被一个或多个羟基取代，其中烷基如本文中所定义。

155、术语“卤素”指f、cl、br或i。

156、术语“羟基”指-oh。

157、术语“氨基”指-nh2。

158、术语“氰基”指-cn。

159、术语“硝基”指-no2。

160、术语“氧代基”或“氧代”指“＝o”。

161、术语“羰基”指c＝o。

162、术语“羧基”指-c(o)oh。

163、术语“羧酸酯基”指-c(o)o(烷基)、-c(o)o(环烷基)，其中烷基和环烷基如本文中所定义。

164、“任选”或“任选地”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选被烷基取代的杂环烷基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环烷基团被烷基取代的情形和杂环烷基团不被烷基取代的情形。

165、“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。

166、在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

167、本发明所用试剂和原料均市售可得。

168、本发明的积极进步效果在于：本发明提供了一种杂环基取代的嘧啶类衍生物的小分子化合物，可作为ccr4抑制剂，例如式(i)、式(ii)、式(ii-1)、式(iii)、式(iii-1)、式(iv)或式(iv-1)所示的、表a所示的化合物，该类化合物或药物组合物可以用于有效治疗或预防ccr4介导的疾病。