本发明属于可吸收止血材料领域，具体涉及一种无毒交联剂制备的单分散双亲性止血淀粉微球及其制备方法和用途。
背景技术：
1、现有的止血材料包括纱布、医用海绵、止血凝胶和止血粉。纱布和医用海绵通过大量吸收血液中的液体成分，以此提高伤口处凝血因子的浓度来促进机体自身凝血。现有的纱布和医用海绵也有基于多糖类的，通过壳聚糖或纤维素可促进红细胞和血小板聚集来加快止血速度。但纱布与医用海绵与生物组织无法形成粘附因此均需要按压辅助止血，这并不适用于体内许多不规则形状、无法按压伤口的止血，以及后续会有持续性出血的伤口。止血凝胶主要是一些医用的水凝胶粘合剂，通过与组织粘附形成一个物理屏蔽层来达到止血的目的，但出血伤口的大量血液会减弱水凝胶与组织的粘附不能达到较好的止血效果。止血粉可用于微创手术、常见外伤等，成为很多场景下首选的止血材料，但现有的止血粉主要利用材料本身的亲水性能，以吸收血液中的液体成分，提高伤口处凝血因子的浓度，以达到止血的目的。市面上常见止血粉均是通过均质乳化法利用环氧氯丙烷交联制得，该方法制备的微球存在粒径大小不一、尺寸较小颗粒止血粉容易进入血管引发栓塞的问题，另外交联剂存在潜在的毒性风险。在性能方面组织粘附力差，易被冲走导致止血效果不佳。
2、本发明的发明人研究止血粉的方向主要是以淀粉类为主要原料制备的止血粉，主要涉及的文献报道有：us6060461、cn104311870b披露了用环氧氯丙烷与马铃薯淀粉交联制备止血微球，但是环氧氯丙烷具有毒性及麻醉性，且成本高，不宜大规模生产。cn104311870a披露了用马铃薯淀粉与三偏磷酸钠均质乳化交联制备止血微球，交联后形成的微球尺寸不均一，止血效果差，根本原因在于均质乳化无法控制乳液的尺寸，形成不均一微球在伤口处止血时粘附性差。cn113855845b披露了一种烷基改性壳聚糖凝胶附着peg的止血纱布，peg提高止血纱布的亲水性，所述烷基改性壳聚糖凝胶沉积在医用纱布上，当血液进入止血纱布内部之后，其中的血细胞与烷基改性壳聚糖发生作用，改性壳聚糖的疏水侧链锚定到血细胞的磷脂双分子层中，可实现协同止血，但是peg与烷基化壳聚糖凝胶仅靠氢键结合，结合力过小，有脱落的风险。cn101619103a披露了一种温敏性淀粉衍生物及其制备方法，其中提及在淀粉中引入两个疏水基团ch2chohch2or和ch2conr2r3，此专利构建了一种低临界溶解温度的淀粉衍生物，该淀粉物具有温度响应的特点。cn111053943a披露了一种止血材料的制备方法及其应用，该止血材料是以原淀粉或者变性淀粉粉末为原料，采用乳化交联或者沸腾制粒制备变性淀粉微球，然后采用二甲基亚砜活化，偶联壳聚糖，得到表面修饰壳聚糖的变性淀粉。该专利由于止血粉表面由壳聚糖修饰，壳聚糖为动物源物质，故生物相容性差。cn108261560a披露了一种含变性淀粉纳米粒的可降解吸收止血材料及其应用，是以变性淀粉微粒和变性淀粉纳米粒为原料，变性淀粉包括醚化淀粉(羧甲基淀粉、羟烷基淀粉、阳离子淀粉)、预糊化淀粉、交联淀粉(交联羧甲基淀粉钠、交联马铃薯淀粉、交联木薯淀粉)、复合变性淀粉(预胶化羟丙基淀粉)。该专利想通过纳米微粒增强止血效果，但未考虑由于吸液膨胀导致的潜在血栓风险，而且由于使用材料均为亲水材料，因此在细胞粘性上存在一定不足。
3、基于现有止血淀粉的研究背景，本发明的发明人预提供一种采用无毒交联剂制备的单分散双亲性止血淀粉微球。
技术实现思路
1、本发明所解决的技术问题是提供一种用无毒交联剂制备的单分散双亲性止血淀粉微球。本发明单分散双亲性止血淀粉微球是采用疏水改性淀粉和亲水性淀粉交联所得。
2、本发明单分散双亲性止血淀粉微球的制备方法为微流控技术包括如下步骤：
3、a、配制内相：按下述重量配比的组分称取原料：疏水改性淀粉1份、亲水淀粉1-3份；配制成淀粉水溶液；然后加入交联剂三偏磷酸钠；
4、b、配制外相：油相表面活性剂与液体石蜡或二甲基硅油混合得到油相溶液；
5、c、粗制微球：步骤a所得淀粉水溶液与步骤b所得油相溶液，分别注入微流控装置制备乳液，乳液交联后得到淀粉微球；
6、d、制备多孔微球：向步骤c所得微球中加入乙醇，洗涤，冻干，即得多孔淀粉微球。
7、上述技术方案的步骤a中：
8、步骤a所述亲水淀粉为羧烷基淀粉、羟烷基淀粉中的至少一种或多种。
9、其中，步骤a所述羧烷基淀粉为羧甲基淀粉或羧乙基淀粉。
10、其中，步骤a所述羟烷基淀粉为羟甲基淀粉或羟乙基淀粉。
11、步骤a所述疏水改性淀粉为具有烷基链c8-c18的淀粉。
12、优选的，步骤a所述疏水改性淀粉为具有烷基链c10-c14的淀粉。
13、最优选的，步骤a所述疏水改性淀粉为具有烷基链c12的淀粉。
14、步骤a所述疏水改性淀粉修饰度为10-30％。修饰度为缩水甘油烷基醚和淀粉的摩尔比。
15、步骤a所述淀粉水溶液的浓度为1％-8％。
16、最优选的，步骤a所述淀粉水溶液的浓度为3-5％。
17、步骤a是在冷水浴条件下加入交联剂三偏磷酸钠。
18、步骤a所述交联剂三偏磷酸钠加入量为淀粉质量比例的1％-20％。
19、优选的，步骤a所述交联剂三偏磷酸钠加入量为淀粉质量比例的5-12％。
20、最优选的，步骤a所述交联剂三偏磷酸钠加入量为淀粉质量比例的10％。
21、上述技术方案的步骤b中：
22、步骤b所述表面活性剂为油相表面活性剂为司盘20、司盘60、司盘80、聚甘油蓖麻醇酸酯、鲸蜡基聚乙二醇/聚丙二醇-10/1二甲基硅氧烷中任意一种或多种。
23、步骤b配制外相：以表面活性剂与液体石蜡、二甲硅油择一按重量比混合：表面活性1-10份；液体石蜡或二甲硅油10-100份。
24、上述技术方案的步骤c中：
25、本发明步骤c采用微流控装置乳化得到w/o乳液，过程中淀粉发生交联反应，固化得到淀粉微球。微流控法设置内外相流速比1:1-1:50。
26、上述技术方案的步骤d中：
27、步骤d所述乙醇加入量为微球质量的2-5倍量。
28、优选的，步骤d所述乙醇加入量为微球质量的4倍量。
29、步骤d所述洗涤次数为多次，至固化微球尺寸无明显变化。
30、洗涤的目的是置换出微球内的水分，使冻干后止血粉更加蓬松多孔具有更高比表面积和吸液能力。此过程重复3-4遍至固化微球尺寸无明显变化。
31、本发明采用的疏水改性淀粉是本领域常见的方法所得，关键控制参数为烷基链及修饰度的选择。本发明疏水改性淀粉的制备方法包括但不限于采用下述方法制备：
32、(a)淀粉溶液配制：配制质量浓度为1％-30％的淀粉溶液；
33、(b)碱化：步骤(a)淀粉溶液在50℃-100℃条件下加入naoh碱化；
34、(c)疏水基团引入：在50℃-100℃条件下，在步骤(b)碱化淀粉溶液中加入缩水甘油烷基醚反应，调节ph值至中性，过滤、洗涤干燥得到疏水改性淀粉。
35、上述疏水改性淀粉的制备方法中：
36、步骤(a)淀粉溶液质量浓度为1-30％；优选步骤(a)淀粉溶液质量浓度为5-15％；最优选的，步骤(a)淀粉溶液质量浓度为8％。
37、步骤(b)所述碱化反应温度条件为75℃。
38、步骤(b)所述naoh加入量为淀粉质量的1％-30％；优选的，步骤(b)所述naoh加入量为淀粉质量的8％-12％；最优选的，naoh加入量为淀粉质量的10％。
39、步骤(b)所述碱化的反应时间为30min-90min；优选的，步骤(2)所述碱化的反应时间为30min-60min。直至ph稳定在碱性条件范围。
40、步骤(c)所述缩水甘油烷基醚为缩水甘油c8-c18烷基醚；步骤(c)所述缩水甘油烷基醚为缩水甘油c10-c14烷基醚；最优选的，步骤(c)所述缩水甘油烷基醚为缩水甘油c12烷基醚。
41、步骤(c)所述疏水基团引入反应温度条件为75℃。
42、步骤(c)所述缩水甘油烷基醚加入量为淀粉质量的0.1-10倍。
43、步骤(c)所述疏水改性淀粉的修饰度为10-30％，修饰度为淀粉和缩水甘油烷基醚的摩尔比。
44、步骤(c)调节ph值至中性为采用冰乙酸中和产物至中性。
45、步骤(c)所述洗涤采用60-80％v/v乙醇；优选的，步骤(c)所述洗涤采用75％v/v乙醇。
46、采用本发明制备而得的止血淀粉微球为一种单分散双亲性止血的淀粉微球，可用于制备止血粉的药物中的应用。本发明的有益效果：止血淀粉微球由亲水性淀粉和疏水改性淀粉交联制备而成。该止血微球粒径均一具备多孔结构，比表面积大，粘附性好，吸水率高达1327％。通过体外凝血试验，其血凝块形成率高达235％，与市售产品相比凝血时间减少了近50％。另外该微球利用微流控方法制备，并使用了无毒交联剂，使得该止血微球粒径均一可控，可有效避免血管栓塞风险，具备优异的止血性能和更高的安全性。