芳基烷基胺类化合物及其制备方法和用途与流程

本发明属于医药，具体地说，涉及一种芳基烷基胺类化合物及其制备方法和变构激动钙敏感受体(cacium-sensing receptor,casr)的用途。

背景技术：

1、慢性肾病(chronic kidney disease,ckd)是由于各种原因导致的肾脏损伤或肾功能下降导致的肾脏疾病，其会引起一系列代偿性疾病，其中继发性甲状旁腺功能亢进症(secondary hyperparathyroidism,shpt)是一种常见并发症，其临床表现为钙、磷等矿物质代谢异常、甲状旁腺激素(parathyroid hormone,pth)升高、甲状旁腺增生及腺瘤、各种骨病和心血管钙化等症状。据2022年第十七个“世界肾脏日”统计数据报道，全球有10％的人患有ckd，且预计10年内将上升至17％。shpt是全球第三大内分泌腺体疾病，已逐渐成为严重影响人类健康的常见病和多发病。

2、pth是甲状旁腺主细胞分泌的碱性单链多肽类激素。它的主要功能是动员骨钙入血，促进肾小管对钙离子的重吸收和磷酸盐的排泄，使血钙浓度增加，血磷浓度下降。其作用的主要靶器官是骨和肾脏。

3、casr属于g蛋白偶联受体(g protein-coupled receptor,gpcr)c家族一员，分布于甲状旁腺细胞上的casr具有感知细胞外ca2+浓度、负反馈调节pth的分泌与合成，进而调节血液中钙磷浓度。

4、目前，国内外治疗shpt的方法，主要包括血液透析、磷结合剂、维生素d类药物、拟钙剂类药物和外科手术。但是，血液透析、磷结合剂、维生素d类药物和外科手术存在成本高、治疗窗口窄、不彻底、易复发和不耐受等缺点，而拟钙剂类药物直接作用于casr，能够有效控制pth的合成和分泌，进而持续稳定患者钙、磷水平，因此，更具有临床优势。

5、上世纪90年代，nps pharmaceuticals公司，从治疗心绞痛的钙拮抗剂药物fendiline出发，经过研究开发出体外活性和安全性良好的拟钙剂类化合物nps r-568(wo9602492 a1)，但由于其口服生物利用度低(<5％)和体内易代谢失活，被迫终止于ii期临床研究阶段(comprehensive analysis of the genetic factors determiningexpression and function of hepatic cyp2d6[j].pharmacogenetics.2001,11:573-585)。nps pharmaceuticals公司，针对nps r-568的缺点，经过研究成功开发出首款拟钙剂类药物盐酸西那卡塞(cinacalcet hydrochloride)(us 6011068 a)，分别于2004年3月和2007年10月在美国和日本上市。虽然盐酸西那卡塞具有良好的治疗作用，但是存在生物利用度低(＜20％)、引起低钙血症、具有强效的cyp2d6抑制作用和严重的上消化道不良反应等缺点，如上消化道不良反应率高达60％，其中恶心和呕吐比例超过30％(calcimimeticand calcilytic drugs for treating bone and mineral-related disorders[j].bestpractice&research clinical endocrinology&metabolism.2013,27:373-384)，这些缺点限制提高其临床治疗剂量。田边三菱制药株式会社，针对盐酸西那卡塞的缺点，经过研究成功开发出拟钙剂类药物evocalcet(wo2005115975)，并于2018年3月首次在日本获批上市，据evocalcet的审查报告书报道，其不良反应主要包括低钙血症、呕吐、恶心、寒战、qt延长、情绪不良、心律失常、血压下降及痉挛等(オルケディア錠1mg、同錠2mg審議結果報告書.2018年3月)。

6、

7、随着我国人口老龄化程度的加剧，shpt患者的数量不断增加，且这部分患者需要长期服用拟钙剂类药物维持治疗。然而，现有药物口服生物利用度低和体内易代谢失活，且存在一些不良反应，如胃肠道不适、低钙血症等，严重影响患者的生活质量。因此，开发具有更高活性和安全性的拟钙剂类药物，特别是芳基烷基胺类化合物，用于治疗患者的shpt，具有极其重要的临床价值和社会价值。

技术实现思路

1、为了解决现有技术的缺陷，本发明旨在提供一种具有更高活性和安全性的芳基烷基胺类化合物。本发明的化合物具有优异的casr激动活性，生物利用度高，体内代谢稳定性高，且安全性高等特点。本发明是通过以下技术方案来实现的。

2、一方面，本发明提供具有如下式(i)所示结构的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素标记物、氘代物、n-氧化物、前药分子、水合物或溶剂化物：

3、

4、其中，x选自化学键、c1-c6的亚烷基(例如-ch2-)、-co-、-conh-和-nhco-；

5、y选自式(1)、式(2)和式(3)；

6、

7、在式(1)中，r1、r2、r3、r4、r5各自独立地选自氢原子；

8、未取代或取代c2-6羧酸基，其中所述取代c2-6羧酸基的取代基选自c1-6烷基、氨基、卤素、氰基、硝基、氧、c2-6羧酸基、羟基、c3-6环烷基、c1-6烷氧基和卤代c1-6烷氧基；

9、c1-7烷氧基(烷基可以是环烷基或者链烷基)，其可以被选自以下的取代基取代：卤素、氰基、硝基、氧、c1-6羧酸基、胺基、c3-6环烷基、芳基c1-6烷基氧基(例如苄基氧基)、羟基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷基和卤代c1-6烷氧基；

10、芳基氧基或芳基c1-6烷基氧基，例如苯氧基或苄氧基，所述芳基氧基或芳基c1-6烷基氧基可以被选自以下的取代基取代：卤素、卤代c1-6烷基、c1-6羧酸基(例如-cooh)；

11、酯基，例如甲酯基、乙酯基，其可以被选自以下的取代基取代：c1-6烷基、c3-6环烷基、卤素；

12、卤素；

13、c1-6烷基；

14、卤代c1-6烷基；

15、选自n、o、s中1、2或3个杂原子的4-6元杂环烃基，其可以被c1-6羧酸基，例如-cooh取代；

16、选自n、o、s中1、2或3个杂原子的4-6元杂芳基，其可以被c1-6羧酸基，例如-cooh取代；

17、芳基，其中，芳基选自苯基，所述芳基可以被选自以下的取代基取代：卤素、卤代c1-6烷基。

18、条件是：1)r1、r2、r3、r4、r5不同时为h；

19、2)当取代基为未取代或取代c2-6羧酸基，取代位点为r2-r4，且r1-r5中至少2个不是h；

20、在式(2)中，a环选自以下取代基：6元环烃基、选自n和o中1、2、3、4、5、6个杂原子的4-12元杂环烃基；以及选自n和o中1、2个杂原子的5-6元杂芳基；

21、r6选自氢原子、卤素和c1-6烷基；

22、r7选自氧基、c1-6羧酸基、羰基和卤代c1-6烷基羰基；

23、在式(3)中，b环为桥环或螺环，例如为二桥[1,1,1]、二桥[2,2,2]、二桥[2,2,1]、螺[2,4]、螺[2,5]、螺[4,5]，优选为二桥[2,2,2]、螺[4,5]。

24、r8为c1-6羧酸基，例如为-cooh。

25、优选地，x选自化学键、c1-c4的亚烷基(例如-ch2-)、-co-和-conh-；

26、优选地，x为化学键。

27、优选地，y选自式(1)和式(2)。

28、优选地，y选自式(1)。

29、优选地，在式(1)中，r1、r5选自h、卤素(例如f、cl)、c1-6的烷基(例如甲基、乙基)、c1-6的烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)。

30、优选地，在式(1)中，r1、r5选自h、卤素(例如f、cl)、c1-6的烷基(例如甲基、乙基)。

31、优选地，在式(1)中，r2-r4满足如下条件之一：

32、i)r2-r4中至少一个为未取代或取代c2-6羧酸基，优选为乙酸基，且r1-r5中至少2个不是h。即至少在对位或间位为乙酸基(即-ch2cooh)，其他至少有一个位点被取代。

33、ii)r2-r4中至少一个为-coor9或-(ch)2coor9，其中r9为c1-3的烷基、或c3-5的环烷基，-(ch)2coor9可以被c1-3的烷基或c3-5的环烷基取代。iii)r2-r4中至少两个为c1-6烷氧基，视情况，所述c1-6烷氧基可以独立地被c1-6的烷氧基、羟基、c1-6羧酸基(例如-cooh)、芳基c1-6烷基氧基(例如苄基氧基)、卤素、卤代c1-6烷基取代。

34、iv)r2-r4中至少一个为氧基c1-6羧酸基，视情况，该c1-6羧酸基(例如乙酸基)可以被c1-6的烷基取代。

35、优选地，在式(1)中，r2-r4中至少一个为未取代或取代乙酸基，且r1-r5中至少2个不是h。即至少在对位或间位为乙酸基(即-ch2cooh)，其他至少有一个位点被取代。

36、优选地，在式(2)中，a环选自以下取代基：选自o中1、2、3、4个杂原子的5-12元杂环烃基；以及选自n中1个杂原子的5-6元杂芳基；

37、优选地，在式(2)中，r6选自氢原子；

38、优选地，在式(2)中，r7选自c1-6羧酸基(例如甲酸基)和羰基(c＝o)；

39、优选地，在式(3)中，优选为二桥[2,2,2]、螺[4,5]。。

40、优选地，在式(3)中，r8为c1-6羧酸基，例如为甲酸基。

41、在一个具体实施方案中，x选自化学键、c1-c4的亚烷基(例如-ch2-)、-co-和-conh-；y选自式(1)；r1、r5选自h、卤素(例如f、cl)、c1-6的烷基(例如甲基、乙基)、c1-6的烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)；r2-r4满足如下条件之一：

42、i)r2-r4中至少一个为未取代或取代c2-6羧酸基，优选为乙酸基，且r1-r5中至少2个不是h。即至少在对位或间位为乙酸基(即-ch2cooh)，其他至少有一个位点被取代。

43、ii)r2-r4中至少一个为-coor9或-(ch)2coor9，其中r9为c1-3的烷基、或c3-5的环烷基，-(ch)2coor9可以被c1-3的烷基或c3-5的环烷基取代。

44、iii)r2-r4中至少两个为c1-6烷氧基，视情况，所述c1-6烷氧基可以独立地被c1-6的烷氧基、羟基、c1-6羧酸基(例如-cooh)、芳基c1-6烷基氧基(例如苄基氧基)、卤素、卤代c1-6烷基取代。

45、iv)r2-r4中至少一个为氧基c1-6羧酸基，视情况，该c1-6羧酸基(例如乙酸基)可以被c1-6的烷基取代。

46、在一个具体实施方案中，x选自化学键、c1-c4的亚烷基(例如-ch2-)、-co-和-conh-；y选自式(1)；r1、r5选自h、卤素(例如f、cl)、c1-6的烷基(例如甲基、乙基)；r2-r4中至少一个为乙酸基，且r1-r5中至少2个不是h。即至少在对位或间位为乙酸基(即-ch2cooh)，其他至少有一个位点被取代。

47、在一个具体实施方案中，x选自化学键、c1-c4的亚烷基(例如-ch2-)、-co-和-conh-；y选自式(2)；a环选自以下取代基：选自o中1、2、3、4个杂原子的5-12元杂环烃基；以及选自n中1个杂原子的5-6元杂芳基；r6选自氢原子；r7选自c1-6羧酸基(例如-cooh)和羰基(c＝o)。

48、在一个具体实施方案中，x选自化学键、c1-c4的亚烷基(例如-ch2-)、-co-和-conh-；y选自式(3)；b环为二桥[2,2,2]、螺[4,5]。r8为c1-6羧酸基，例如为-cooh。

49、在一个具体实施方案中，x选自化学键、c1-c4的亚烷基(例如-ch2-)、-co-和-conh-；y选自：

50、

51、

52、

53、在一个具体实施方案中，式(i)的化合物选自：

54、

55、

56、

57、

58、本发明的通式(i)化合物可以是游离形式或药学上可接受的盐形式。药物上可接受的无机酸盐，如盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐或氢溴酸盐等。药物上可接受的有机酸盐，如醋酸、富马酸、草酸、柠檬酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或马来酸等。此外，当化合物具有羧基等酸性基团时，可以成金属离子的盐，如钠盐、钾盐、钙盐等碱金属盐或碱土金属盐。

59、另一方面，本发明提供前述式(i)化合物的制备方法，该制备方法包括使式1的化合物与式(ii)的化合物反应，形成式(i)化合物的步骤：

60、

61、其中，x、y的定义如前所述，z代表离去基团，选自卤素、羟基、低级烷基磺酰氧基(例如c1-6烷基磺酰氧基)、磺酰基氧基等，优选br、cl、三氟甲磺酰氧基。

62、再一方面，本发明提供包含上述化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素标记物、氘代物、n-氧化物、前药分子、水合物或溶剂化物以及药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。

63、具体来说，本发明的式(i)化合物或其药物上可接受的盐，作为医用的有效成分时，可与适合每种给药方法的惰性载体一起使用，并可配制成常规药物制剂，如片剂、颗粒、胶囊、粉末、溶液、悬浮液、乳液、注射液等。当作为固体制剂使用时，惰性载体包括粘合剂(阿拉伯胶、明胶、山梨醇、聚乙烯吡咯烷酮等)，赋形剂(乳糖、半乳糖、玉米淀粉、山梨糖醇等)，润滑剂(硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇等)，崩解剂(马铃薯淀粉等)等。当作为注射液使用时，可用注射用蒸馏水、生理盐水、葡萄糖水溶液等进行配制。

64、本发明用于医疗用途的式(i)化合物或其药物上可接受的盐，给药途径可以为口服、静脉注射、肌内注射、皮下注射、透皮吸收等方式给药，给药剂量与给药体积可以根据药物的特性、给药途径、患者的年龄、体重或疾病状态等因素来确定。

65、本发明提供上述化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素标记物、氘代物、n-氧化物、前药分子、水合物或溶剂化物或包含上述化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素标记物、氘代物、n-氧化物、前药分子、水合物或溶剂化物以及药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。其通过激活casr产生多种药理作用，用于预防和治疗与casr相关的疾病，如通过激活casr，抑制pth的产生，调控血液中钙磷水平，用于治疗原发性甲状旁腺功能亢进，继发性甲状旁腺功能亢进，三发性甲状旁腺功能亢进，慢性肾功能衰竭(伴随透析或不伴随透析)，慢性肾脏疾病(伴随透析或不伴随透析)，甲状旁腺腺瘤，甲状旁腺增生，甲状旁腺癌，血管钙化和瓣膜钙化，异常钙稳态(如高钙血症)，异常磷稳态(如低磷血症)，由甲状旁腺功能亢进引起、慢性肾脏疾病或甲状旁腺癌而引起的骨相关疾病或并发症，肾移植后的骨质流失，囊性纤维性骨炎，无力型骨病，肾性骨病，由甲状旁腺功能亢进或慢性肾脏疾病引起的心血管并发症，ca2+异常高的某些恶性肿瘤。

66、除非另有说明，说明书和权利要求书中使用的下列术语具有以下给出的含义。

67、本发明包括所述化合物的所有立体异构体型式。除非指明具体的立体构型，否则本发明意图包含这些化合物的所有此类异构形式。本发明化合物中的不对称中心均可以彼此独立地具有(r)构型或(s)构型。当与手性碳连接的键在本发明的结构式中表示为直线时，应理解手性碳的(r)和(s)构型以及两种对映异构体及其混合物都包含在该式中。当描绘特定构型时，意指对映异构体(r)或(s)。类似地，当记载化合物名称而没有手性碳的手性命名时，应理解，手性碳的(r)和(s)构型以及单个对映异构体及其混合物都被该名称包括。在获得这些立体异构体或混合物的实施例中可以鉴定特定立体异构体或其混合物的制备，但这决不限制所有立体异构体及其混合物包括在本公开的范围内。

68、术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。

69、术语“烷基”是指烷烃衍生的烃基，其骨架中仅包括碳原子和氢原子，不含有不饱和度，具有1至6个碳原子，并且通过单键连接至分子的其余部分，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基、1,1-二甲基乙基(叔丁基)等。除非有相反的阐述或叙述，本公开所描述或要求保护的所有烷基可以是直链的、支链的或环状的，取代的或未取代的。

70、“环烷基”是指饱和的单环或多环环状烃基，能与其它基团组合。单环环状烃基包括但不限于如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基。优选3-8元环烷基。更优选3-6元环烷基。

71、术语“烷氧基”是指通过氧键连接的烷基。这种基团的非限制性实例是甲氧基、乙氧基和丙氧基等。除非有相反的阐述或叙述，本发明所描述或要求保护的所有烷氧基基团可以是直链的或支链的，取代的或未取代的。

72、术语“卤代烷基”是指被一个或多个如上文定义的卤素原子取代的如上定义的烷基。优选地，卤代烷基可以是单卤代烷基、二卤代烷基或包括全卤代烷基的多卤代烷基。单卤代烷基可以具有一个碘原子、溴原子、氯原子或氟原子。二卤代烷基和多卤代烷基可被两个或更多个相同的卤素原子或不同的卤素原子的组合所取代。除非有相反的阐述或叙述，本公开所描述或要求保护的所有卤代烷基可以是直链的或支链的，取代的或未取代的。

73、术语“卤代烷氧基”是指被一个或多个如上文定义的卤素原子取代的如上定义的烷氧基。

74、术语“环烃基”是指仅由碳原子和氢原子构成的稳定的非芳香单环或多环烃基，其可以包含螺环或桥环体系，具有3至15个碳原子、3至10个碳原子或者5至7个碳原子，并且其是饱和或不饱和的，并通过单键与分子其余部分连接。除非本说明书中另外特别指明，环烃基可以任选的被一个或多个独立地选自以下基团的取代基取代：烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、氧代、硫代、氰基、硝基等。术语“杂环烃基”是上述定义的环烃基的环上含有杂原子，杂原子可以选自n、o、s，杂原子的个数可以是1、2、3、4、5、6等个。

75、术语“芳基”是指具有一个或多个稠合或非稠合芳香族环的单环或多环碳环体系，包括但不限于如苯基。术语“杂芳基”是上述定义的芳基的芳环上含有杂原子，杂原子可以选自n、o、s，杂原子的个数可以是1、2、3、4、5、6等个。包括但不限于萘基、茚基、吡啶、吡嗪、哒嗪、噻吩、吡咯、呋喃、咪唑、吡唑、噻唑、噁唑等。

76、术语“羧基”是有机化学中的基本官能团，由一个碳原子、两个氧原子和一个氢原子组成，化学式为–cooh。c1-6羧酸基、c2-6羧酸基是进一步含羧基的低级烷基。c1-6羧酸基可以是甲酸基(例如-cooh)、乙酸基、丙酸基、丁酸基、戊酸基、己酸基。c2-6羧基可以是乙酸基、丙酸基、丁酸基、戊酸基、己酸基。

77、术语“芳基氧基”是指芳基-o-基团，例如苯氧基，萘氧基。术语“芳基c1-4烷基氧基”是指芳基低级烷基-o-基团，例如苄基氧基。

78、术语“酯基”是指包含-coom的基团(其中，m一般为烷基等其他非h基团)。

79、术语“氧基c1-6羧酸基”是指被c1-6羧酸基取代的氧基，例如-o-ch2cooh、-o-ch(ch3)cooh。

80、术语“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。

81、术语“药学上可接受的盐”是指本公开化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。

82、本发明的式(i)化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分，通过变构激活甲状旁腺细胞上的casr，抑制甲状旁腺激素的合成和分泌，从而降低血液中甲状旁腺激素水平，进而稳定维持血钙和血磷浓度，可以用于预防或治疗甲状旁腺功能亢进症，具有优异的casr变构激动效应和降低体内pth作用。通过casr变构激活效应实验、sd大鼠腺嘌呤模型或sd大鼠切除5/6肾模型，确认化合物具有casr变构激活作用和降低模型大鼠体内pth作用。

83、本发明的式(i)化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分，不仅具有优异的活性，而且还具有一定的体内稳定性。本发明进行了大鼠肝微粒体孵育实验验证了所述化合物确实具有代谢稳定性。

84、本发明的式(i)化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分，不仅具有优异的casr激活效果，而且具有较高安全性。

85、与现有技术相比较，本技术不仅活性优异，安全性好，而且在体内代谢稳定性高，体内相对生物利用度高。