一类含1,2,4-三氮唑或1,3,4-噁二唑结构的喹啉酮类化合物及其制备与应用

本发明涉及药物化学，具体涉及一类含1,2,4-三氮唑或1,3,4-噁二唑结构的喹啉酮类化合物及其制备与应用。

背景技术：

1、植物病害已成为农业生产所面临的主要挑战之一。据统计，每年因植物疾病造成的作物损失超过2200亿美元，给农业生产造成严重威胁。由于植物缺乏完整的免疫系统，一旦不幸感染病害，将难以控制。到目前为止，化学防治是防止植物病害在植物上蔓延的一种非常重要的方法。然而，长期使用单一的杀菌或抗病毒剂(如噻菌铜、噻唑锌、叶枯唑、井冈霉素、春雷霉素、宁南霉素和病毒唑)在田间试验中表现得并不理想。此外，这些杀菌或抗病毒剂也存在着一定的局限性，例如生产成本高、使用过程中还会给环境带来潜在的污染、增加植物病原体抗药性的风险。同时，因高毒性传统农药在环境和食品中残留，已导致部分杀菌剂被禁止使用。因此，迫切需要开发具有高活性和高选择性的新型绿色农药。

2、喹啉酮类化合物的生物活性研究现状如下：

3、2009年，sechi等[sechi,m.；rizzi,g.；bacchi,a.；carcelli,m.；rogolino,d.；pala,n.；sanchez,t.w.；taheri,l.；dayam,r.；neamati,n.design and synthesis ofnovel dihydroquinoline-3-carboxylic acids as hiv-1integraseinhibitors.bioorgan.med.chem.,2009,17,2925-2935.]设计和合成一系列新型二氢喹啉-3-羧酸，活性测试表明该类化合物可以作为hiv-1整合酶抑制剂。2017年，sekgota等[sekgota,k.c.；majumder,s.；isaacs,m.；mnkandhla,d.；hoppe,h.c.；khanye,s.d.；kriel,f.h.；coates,judy.；kaye,p.t.application of the morita-baylis-hillmanreaction in the synthesis of3-[(n-cycloalkylbenzamido)methyl]-2-quinolones aspotential hiv-1integrase inhibitors.bioorg.chem.,2017,75,310-316.]通过氮杂-baylis-hillman反应合成作为潜在的hiv-1整合酶抑制剂的3-[(n-环烷基苯甲酰胺基)甲基]-2-喹诺酮类化合物。

4、2017年，watanabe等[watanabe,k.；ishikawa,t.；otaki,h.；mizuta,s.；hamada,t.；nakagaki,t.；ishibashi,d.；urata,s.；yasuda,j.；tanaka,y.；nishida,n.structure-based drug discovery for combating influenza virus by targeting the pa-pb1interaction.sci.rep.,2017,7,9500.]通过计算机技术筛选，得到11个具有抗流感活性的目标化合物，其中化合物pa-49可以对流感病毒a/wsn/33的复制有抑制作用，最大抑制浓度为0.47μm。

5、2020年，makau等[makau,j.n.；watanabe,k.；otaki,h.；mizuta,s.；ishikawa,t.；kamatari,y.o.；nishida,n.a quinolinone compound inhibiting the oligomerizationof nucleoprotein of influenza a virus prevents the selection of escapemutants.viruses.,2020,12,337.]通过计算机筛选得到了nud-1(4-羟基喹啉酮衍生物)是一种针对甲型流感病毒(iav)核蛋白(np)的抗病毒化合物，研究发现，nud-1干扰np寡聚化，抑制病毒转录、蛋白质合成和np的核输出，从而起到抗流感作用。通过连续传代2009h1n1流感病毒临床分离株，发现nud-1无耐药变异体选择，而奥司他韦选择出耐药变体。nud-1有望作为新型抗流感药物的先导化合物。

6、2021年，haese等[haese,n.n.；may,n.a.；taft-benz,s.；moukha-chafiq,o.；madadi,n.；zhang,s.；karyakarte,s.d.；rodzinak,k.j.；nguyen,t.h.；denton,m.；streblow,a.d.；towers,n.a.；rasmussen,l.；bostwick,r.j.；maddry,j.a.；ananthan,s.；augelli-szafran,c.e.；suto,m.j.；sanders,w.；moorman,n.；defilippis,v.；heise,m.t.；pathak,a.k.；streblow,d.n.；morrisonb,t.e.identification of quinolinonesas antivirals against venezuelan equine encephalitis virus.antimicrob.agentschemother.,2021,65,e00244-21.]利用高通量筛选技术，发现了具有抗委内瑞拉马脑炎病毒活性的硫脲喹啉酮化合物。sri-33394从348,140种化合物中筛选出，sri-34329则更有效阻止病毒基因组和亚基因组rna的合成。veev病毒的nsp2基因中两个独特突变赋予了病毒对小分子的耐药性，包括对喹唑啉酮化合物的耐药性。抗病毒机制表明，小分子可能通过结合nsp2蛋白干扰解旋酶的活性，从而抑制veev的rna复制。未来的研究将使用纯化的nsp2进行更深入的研究。

7、2022年，deng等[deng,l.l.；yang,w.w.；jiang,j.r.；xu,l.；zhang,j.d.；liu,c.b.；ling,j.；kong,w.s.；li,x.m.；li,y.k.；liu,x.；zhou,t.two new anti-tobaccomosaic virus quinoline alkaloids from the stems of nicotiana tabacum.chem.natcompd.,2022,58,78-81.]从基因编辑烟草茎皮中分离得到2个新的喹啉酮类生物碱，即4-乙酰基-7-异丙基-6-甲基喹啉-2(1h)-酮(1)和4-乙酰基-7-异丙基-5-甲基喹啉-2(1h)-酮(2)。。抗tmv活性测试表明，化合物1和2在20μm的浓度下表现出较高的抗tmv活性，抑制率分别为38.5％和42.2％且高于阳性对照。

8、2023年，kostopoulou等[kostopoulou,i.,tzani,a.,chronaki,k.,prousis,k.c.,pontiki,e.,hadjiplavlou-litina,d.,&detsi,a.novel multi-target agentsbased on the privileged structure of 4-hydroxy-2-quinolinone.molecules,2023,29,190.]研究合成了21个喹啉酮羧酰胺、7个新型杂交化合物和3个反向酰胺，并对它们的生物活性进行了评价。其中，合成的喹啉酮-羧酰胺化合物3h和3s表现出最佳的lox抑制活性(ic50＝10μm)，喹啉酮与乙酰化阿魏酸11e的杂交物则表现出多靶标剂的特性，包括抗氧化剂和lox抑制活性。分子对接结果显示，合成的化合物与ndga(参考化合物)以相似的结合模式在相同的替代结合位点结合。

9、如何继续以喹啉酮结构为先导化合物，寻找高效杀菌和抗病毒的活性目标化合物是目前亟需解决的问题。

技术实现思路

1、针对现有技术的不足，本发明提供了一类含1,2,4-三氮唑或1,3,4-噁二唑结构的喹啉酮类化合物及其制备与应用，以4-溴甲基喹啉酮为母体，将含1,2,4-三氮唑或1,3,4-噁二唑的结构片段引入到喹啉酮中，合成了一系列1,2,4-三氮唑或1,3,4-噁二唑结构的喹啉酮类化合物，并评价了其生物活性，为作物保护中农药活性成分的开发提供了重要的参考。

2、为实现以上目的，本发明通过以下技术方案予以实现：

3、本发明公开了一类含1,2,4-三氮唑或1,3,4-噁二唑结构的喹啉酮类化合物，结构通式如下(ⅰ)所示：

4、

5、其中，x为o或nnh2；r1为任意取代或未取代的烷基、未取代的环烷基、任意取代或未取代的芳基、任意取代或未取代的苄基、任意未取代的杂芳基中的任意一个；r2为独立的氢或三氟甲基苄溴。

6、优选的：r1分别取代或未取代的烷基、未取代的环烷基、任意取代或未取代的芳基、任意取代或未取代的苄基、任意未取代的杂芳基中的任意一个；r2为独立的氢或对三氟甲基苄溴。

7、优选的：r1分别为任意取代或未取代的c1-c9烷基、任意未取代的c6环烷基、任意取代或未取代的c6芳基、任意取代或未取代的c6杂芳基、任意取代或未取代的苄基。

8、优选的：r1分别为独立的甲基、异丙基、1,3,-二氟异丙基、叔丁基、正丙基、正戊基、正庚基、正壬基、环己基、苯基、对氟苯基、对三氟甲苯基、对氯苯基、对甲氧苯基、对胺苯基、对叔丁苯基、对甲苯基、对吡啶基、间吡啶基、邻吡啶基、苄基、对甲基苄基、对甲氧基苄基、对氯苄基、间氯苄基、2,4,-二氯苄基、对吡啶基甲基中的任意一种。

9、相应的，含1,2,4-三氮唑或1,3,4-噁二唑结构的喹啉酮类化合物的制备方法，反应通式为：

10、

11、相应的，含有上述化合物或上述制备方法制备的化合物的组合物，所述组合物的剂型为乳油、可湿性粉剂、颗粒剂、水剂、悬浮剂、超低容量喷雾剂、可溶性粉剂、微胶囊剂、烟剂、水乳剂或水分散性粒剂。

12、相应的，上述化合物或上述制备方法制备的化合物或上述组合物在防治农业病虫害中的应用。

13、优选的，所述农业病虫害为植物细菌性病害和/或植物真菌性病害和/或植物病毒性病害。

14、优选的，所述细菌性病害为水稻白叶枯病、黄瓜白叶枯病、魔芋白叶枯病、柑橘溃疡病、烟草青枯病、葡萄溃疡病、番茄溃疡病、猕猴桃溃疡病、苹果溃疡病；和/或，所述真菌性病害为辣椒枯萎病、油菜菌核病、小麦赤霉病、水稻纹枯病、茄子黄萎病、烟草赤星病、蓝莓灰霉病、辣椒疫霉病、胶孢炭疽病、茶树炭疽病、高粱炭疽病、烟草枯萎病和烟草镰刀根腐病；和/或，所述病毒性病害为烟草花叶病、黄瓜花叶病、马铃薯x病、马铃薯y病、花椰菜花叶病、番茄花叶病、水稻矮缩病、水稻条纹病、非洲木薯花叶病、李痘病、雀麦花叶病、甘蔗花叶病、南方菜豆花叶病、柑橘裂皮类病。

15、相应的，上述化合物或上述制备方法制备的化合物或上述组合物的使用方法，其特征在于：将所述化合物或组合物作用于有害物或其生活的环境，或直接与植物接触。

16、本发明具备以下有益效果：

17、本发明以喹啉酮为基础，将含1,2,4-三氮唑或1,3,4-噁二唑的结构片段引入到结构式(ⅰ)体系中，合成一系列含1,2,4-三氮唑或1,3,4-噁二唑的喹啉酮类化合物，所述化合物对植物病毒[如烟草花叶病毒、黄瓜花叶病毒和马铃薯x病毒等]、植物病原细菌[如水稻白叶枯病菌(xanthomonas oryzae pv.oryzae,xoo)、柑橘溃疡病菌(xanthomonasaxonopodis pv.citri,xac)和猕猴桃溃疡病菌(pseudomouas syringae pv.aeteiuidiae,psa)等]及植物病原真菌[如小麦赤霉病菌(g.z)、水稻纹枯病菌(t.c)、油菜菌核病菌(s.s)、茄子黄萎病菌(v.d.)、葡萄座腔病菌(b.d)、辣椒枯萎病菌(e.o)、烟草赤星病菌(a.a.)和蓝莓灰霉病菌(b.c)等]具有一定至优异的抑制效果，为新农药的研发和创制提供重要的科学基础。