化合物、由其形成的硼酸酯衍生物及其制备方法与流程

本技术涉及某些化合物以及用于制备可用于化学和医学领域中的某些化合物的方法。更具体地，本技术涉及合成硼酸抗微生物化合物的中间体和方法。
背景技术：
在过去半个世纪中，抗生素一直是治疗传染病的有效工具。从抗生素疗法的发展到20世纪80年代后期，发达国家几乎完全控制了细菌感染。然而，响应于抗生素使用的压力，多种抗药性机制已变得广泛并且威胁抗菌疗法的临床实用性。抗生素抗性菌株的增加在大型医院和护理中心尤为普遍。抗药性菌株增加的后果包括更高的发病率和死亡率、更长的患者住院时间以及增加的治疗费用。各种细菌已经进化出β-内酰胺失活酶，即β-内酰胺酶，其抵消了各种β-内酰胺抗生素的功效。根据其氨基酸序列，β-内酰胺酶可分为4类，即ambler类a、b、c和d。a、c和d类酶包括活性位点丝氨酸β-内酰胺酶，而较少见到的b类酶是zn依赖性的。这些酶催化β-内酰胺抗生素的化学降解，从而使其失去活性。一些β-内酰胺酶可以在各种细菌菌株和物种之内和其之间转移。细菌耐药性的迅速传播和多重耐药菌株的进化严重限制了可用的β-内酰胺治疗选项。诸如鲍曼不动杆菌等d类β-内酰胺酶表达的细菌菌株的增加已经成为新兴的耐多药威胁。鲍曼不动杆菌菌株表达a、c和d类β-内酰胺酶。d类β-内酰胺酶(诸如oxa家族)在破坏碳青霉烯类β-内酰胺抗生素(例如亚胺培南)方面特别有效，亚胺培南是merck公司的活性碳青霉烯成分(montefour，k.等人crit.care nurse 2008,28,15；perez,f.等人expert rev.anti infect.ther.2008,6,269；bou,g.；martinez-beltran；j.antimicrob.agents chemother.2000,40,428.2006,50,2280；bou,g.等人；j.antimicrob.agents chemother.2000，44,1556)。这对有效使用该类药物治疗和预防细菌感染构成了迫切的威胁。实际上，分类的基于丝氨酸的β-内酰胺酶的数量已从1970年代的不到十种猛增到300多种。这些问题促进头孢菌素的五“代”发展。当最初投入临床实践时，广谱头孢菌素可以抵抗普遍的a类β-内酰胺酶tem-1和shv-1的水解。但是，通过在tem-1和shv-1中的单个氨基酸取代的进化而产生的抗性菌株导致出现了广谱β-内酰胺酶(esbl)表型。最近已经开发出了水解碳青霉烯类的抗微生物剂的新型β-内酰胺酶，包括亚胺培南、比阿培南、多利培南、美洛培南和厄他培南以及其他β-内酰胺抗生素。这些碳青霉烯酶属于分子a、b和d类。kpc型的a类碳青霉烯酶主要在肺炎克雷伯菌中出现，但现在在其他肠杆菌科、铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌中也有报道。kpc碳青霉烯酶最早的描述见于1996年在北卡罗来纳州，但此后在美国广泛传播。它在纽约市地区尤其成问题，据报道，有几起报告称其在主要医院内扩散并导致患者发病。最近在法国、希腊、瑞典、英国也报道了这些酶，而且最近在德国报道了其爆发。用碳青霉烯类药物治疗耐药菌株可能会导致相关联不良后果。β-内酰胺酶介导的对碳青霉烯类的抗性的另一种机理涉及结合渗透性或外排机理与β-内酰胺酶的过量产生。一个示例是在高产ampcβ-内酰胺酶中结合的孔蛋白的损失导致对铜绿假单胞菌对亚胺培南的抗性。外排泵过表达与ampcβ-内酰胺酶的过量生产相结合也可能导致对碳青霉烯(诸如美罗培南)的抗性。因此，需要改进的β-内酰胺酶抑制剂和制备这些改进的β-内酰胺酶抑制剂的有效方法。

背景技术

技术实现思路

1、一些实施例涉及一种具有式(i)的结构的化合物：

2、

3、         

4、或其盐，其中x为卤素基团，且m为2与6之间的整数。

5、一些实施例涉及一种具有式(ii)的结构的化合物：

6、

7、或其盐，其中：

8、x为卤素基团，

9、m为2与6之间的整数，

10、r1a和r1b各自独立地选自由以下各项组成的群组：任选取代的c1-c12烷基、任选取代的c3-c8环烷基、任选取代的c2-c12烯基、任选取代的c2-c12炔基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，或

11、r1a和r1b与居间原子一起任选地形成5-7元硼酸酯环，且

12、r2选自由以下各项组成的群组：任选取代的c1-c12烷基、任选取代的c3-c8环烷基、任选取代的c2-c12烯基、任选取代的c2-c12炔基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基。

13、一些实施例涉及一种制备式(b)化合物的方法，其包括以下步骤：

14、还原式(a)酮酯化合物的酮基：

15、

16、以形成式(b)化合物：

17、

18、其中：

19、x为卤素基团，且

20、m为2与6之间的整数。

21、一些实施例涉及一种制备式(c)化合物的方法，其包括：

22、使硼酸酯化合物b(or4a)(or4b)(or4c)与式(b-1)化合物反应

23、

24、以形成所述式(c)化合物

25、

26、其中：

27、x为卤素基团，

28、m为2与6之间的整数，

29、r2选自由以下各项组成的群组：任选取代的c1-c12烷基、任选取代的c3-c8环烷基、任选取代的c2-c12烯基、任选取代的c2-c12炔基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，且

30、r4a和r4b独立地选自由以下各项组成的群组：任选取代的c1-c12烷基、任选取代的c3-c8环烷基、任选取代的c2-c12烯基、任选取代的c2-c12炔基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，或

31、r4a和r4b与居间原子一起任选地形成5-8元硼酸酯环；且

32、r4c选自由以下各项组成的群组：任选取代的c1-c12烷基、任选取代的c3-c8环烷基、任选取代的c2-c12烯基、任选取代的c2-c12炔基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基。

33、一些实施例涉及一种制备式(d)化合物的方法，其包括：

34、使镁与式(c)化合物反应：

35、

36、以形成第一反应中间体，以及

37、水解所述第一反应中间体以形成所述式(d)化合物：

38、

39、其中：

40、x为卤素基团，

41、m为2与6之间的整数，且

42、r2选自由以下各项组成的群组：任选取代的c1-c12烷基、任选取代的c3-c8环烷基、任选取代的c2-c12烯基、任选取代的c2-c12炔基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，且

43、r4a和r4b各自独立地选自由以下各项组成的群组：任选取代的c1-c12烷基、任选取代的c3-c8环烷基、任选取代的c2-c12烯基、任选取代的c2-c12炔基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，或

44、r4a和r4b与居间原子一起任选地形成5-8元硼酸酯环。

45、一些实施例涉及一种制备式(e)化合物的方法，其包括

46、还原式(a-1)酮酯化合物的酮基，

47、

48、以形成式(b-1)化合物，

49、

50、使硼酸酯化合物b(or4a)(or4b)(or4c)与所述式(b)化合物反应以形成式(c)化合物，

51、

52、使镁与所述式(c)化合物反应以形成第一反应中间体，

53、水解所述第一反应中间体以形成式(d)化合物，

54、

55、使所述式(d)化合物与式(cl)络合剂反应

56、

57、以形成所述式(e)化合物：

58、

59、其中：

60、x为卤素基团，

61、m为2与6之间的整数，

62、n为0与6之间的整数，

63、y1为o或n+r9r10，

64、y2为o或nr11；

65、r2选自由以下各项组成的群组：任选取代的c1-c12烷基、任选取代的c3-c8环烷基、任选取代的c2-c12烯基、任选取代的c2-c12炔基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，且

66、r5和r6各自独立地选自由h、任选取代的苯基和任选取代的c1-4烷基组成的群组，或r5和r6与它们所连接的原子一起形成＝o；

67、r7和r8各自独立地选自由h、任选取代的苯基和任选取代的c1-4烷基组成的群组，或r5和r7与它们所连接的原子一起形成芳基或杂芳基环；或r7和r8与它们所连接的原子一起形成＝o；且

68、r9、r10和r11各自独立地选自由h、任选取代的苯基和任选取代的c1-4烷基组成的群组。