一种含多卤原子的噻唑啉酮化合物及其制备方法

本发明涉及医药或者农药中间体制备，具体涉及一种含多卤原子的噻唑啉酮化合物及其制备方法。

背景技术：

1、杂环化合物具有优异的生物活性(抗菌、消炎、抗肿瘤、抗病毒等)，在医药或者农药的创制和研发过程中具有重要的地位。

2、4-噻唑啉酮类化合物是一类含有氮原子和硫原子的五元杂环化合物，4-噻唑啉酮类化合物更是具有优异的生物活性，如抗菌(european journal of medicinalchemistry，2014，72：51-77；european journal of medicinal chemistry，2018，160：49-60)、消炎(european journal of medicinal chemistry，2019，167：562-582)、抗肿瘤(european journal of medicinal chemistry，2018，157：1249-1263)、抗病毒(bioorganic&medicinal chemistry，2016，24(2)：240-246)等生物活性。因此4-噻唑啉酮类化合物在化学、医药、农药领域具有广泛的研究和应用价值，是农药开发和创制过程中不可缺少的一部分。

3、噻唑衍生物具有抗菌(letters in drug design&discovery，2009，6(1)：21-28)、抗癌(bioorganic&medicinal chemistry letters，2009，19(19)：5661-5664)、杀虫(european journal of medicinal chemistry，2017，130：39-50)、抗炎(europeanjournal of medicinal chemistry，2007，42(10)：1272-1276)等生物活性，是农药开发研究的热点之一。噻唑类农药不断涌现，如杀虫剂噻虫嗪；杀菌剂噻唑菌胺、噻菌灵、噻唑禾草灵；除草剂苯噻菌胺和除草安全剂解草胺等。

4、含多卤原子的杂环化合物在医药或者农药的创制和研发中具有重要价值。含有卤原子的杂环化合物通常表现出较强的生物活性。多卤原子的引入进一步增强了杂环化合物的生物活性，为医药或者农药的创制和研发带来了更多可能性。通过调整卤原子的类型、位置和数量，可以制备具有优异生物活性的医药或者农药产品。

5、鉴于卤原子、噻唑衍生物、噻唑啉酮类化合物均具有良好的生物活性。采用活性结构拼接原理，设计合成系列多卤原子的噻唑啉酮化合物，实现高生物活性、低毒低污染的噻唑啉酮类农药分子的筛选制备。

6、本发明提供一种含多卤原子的噻唑啉酮化合物及其制备方法。以卤代苯乙酮、金属卤代盐、硫脲、卤代苯甲醛、巯基乙酸或巯基乙酸酯为原料，通过四步反应制备含多卤原子的噻唑啉酮化合物：用金属卤代盐定向卤代苯乙酮得到α-卤代苯乙酮，硫脲与α-卤代苯乙酮环合制备2-氨基-4-苯基-噻唑化合物，2-氨基-4-苯基-噻唑化合物和卤代苯甲醛制备噻唑席夫碱化合物，噻唑席夫碱化合物与巯基乙酸或巯基乙酸酯环合制备含多卤原子的噻唑啉酮化合物。

技术实现思路

1、发明目的：本发明的第一目的在于提供一种含多卤原子的噻唑啉酮化合物；本发明的第二目的在于提供一种含多卤原子的噻唑啉酮化合物的制备方法。

2、技术方案：为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

3、一种含多卤原子的噻唑啉酮化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

4、(1)α-卤代苯乙酮

5、以卤代苯乙酮和卤代金属盐为原料，在有机溶剂中，于50-70℃反应4-6h，得到α-卤代苯乙酮；卤代苯乙酮和卤代金属盐的摩尔比为1∶(1.35-1.45)；

6、(2)2-氨基-4-苯基-噻唑

7、在有机溶剂中，于50-70℃反应4-6h，硫脲与α-卤代苯乙酮环合制备2-氨基-4-苯基-噻唑；硫脲与α-卤代苯乙酮的摩尔比为1∶(0.92-0.99)；

8、(3)噻唑席夫碱

9、在有机溶剂中，加入催化剂，2-氨基-4-苯基-噻唑与卤代苯甲醛共沸脱水，制备噻唑席夫碱；卤代苯甲醛与2-氨基-4-苯基-噻唑的摩尔比为1∶(0.92-0.99)；

10、(4)含多卤原子的噻唑啉酮化合物

11、在有机溶剂中，加入羰基活化剂，于30-50℃反应6-12h，噻唑席夫碱与巯基乙酸或巯基乙酸酯环合制备含多卤原子噻唑啉酮化合物；巯基乙酸或巯基乙酸酯与噻唑席夫碱的摩尔比为1∶(0.92-0.99)；噻唑席夫碱与羰基活化剂的摩尔比为1∶(1.02-1.09)；

12、所述含多卤原子的噻唑啉酮化合物结构通式为：

13、

14、r1＝2-氯，3-氯，4-氯，2-溴，3-溴，4-溴，2-氟，3-氟，4-氟，2-(三氟甲基)，3-(三氟甲基)，4-(三氟甲基)，2，3-二氯，2，4-二氯，2，5-二氯，2，6-二氯，3，4-二氯，3，5-二氯，2，4-二溴，3，5-二溴，2，3-二氟，2，4-二氟，2，5-二氟，2，6-二氟，3，4-二氟，3，5-二氟，2，4-双(三氟甲基)，2，5-双(三氟甲基)，3，5-双(三氟甲基)，2，3，4-三氯，2，3，4-三氟，2，3，5-三氟，2，3，6-三氟，2，4，5-三氟，2，4，6-三氟，3，4，5-三氟；

15、r2＝2-氯，3-氯，4-氯，2-溴，3-溴，4-溴，2-氟，3-氟，4-氟，2-(三氟甲基)，3-(三氟甲基)，4-(三氟甲基)，2，3-二氯，2，4-二氯，2，5-二氯，2，6-二氯，3，4-二氯，3，5-二氯，2，3-二溴，2，4-二溴，2，5-二溴，2，6-二溴，3，4-二溴，3，5-二溴，2，3-二氟，2，4-二氟，2，5-二氟，2，6-二氟，3，4-二氟，3，5-二氟，2，4-双(三氟甲基)，2，5-双(三氟甲基)，3，5-双(三氟甲基)，2，3，5-三氯，2，3，6-三氯，2，4，6-三氯，2，3，4-三氟，2，3，5-三氟，2，3，6-三氟，2，4，5-三氟，2，4，6-三氟，3，4，5-三氟。

16、进一步地，步骤(1)中，所述卤代苯乙酮为2-氯苯乙酮、3-氯苯乙酮、4-氯苯乙酮、2-溴苯乙酮、3-溴苯乙酮、4-溴苯乙酮、2-氟苯乙酮、3-氟苯乙酮、4-氟苯乙酮、2-(三氟甲基)苯乙酮、3-(三氟甲基)苯乙酮、4-(三氟甲基)苯乙酮、2，3-二氯苯乙酮、2，4-二氯苯乙酮、2，5-二氯苯乙酮、2，6-二氯苯乙酮、3，4-二氯苯乙酮、3，5-二氯苯乙酮、2，4-二溴苯乙酮、3，5-二溴苯乙酮、2，3-二氟苯乙酮、2，4-二氟苯乙酮、2，5-二氟苯乙酮、2，6-二氟苯乙酮、3，4-二氟苯乙酮、3，5-二氟苯乙酮、2，4-双(三氟甲基)苯乙酮、2，5-双(三氟甲基)苯乙酮、3，5-双(三氟甲基)苯乙酮、2，3，4-三氯苯乙酮、2，3，4-三氟苯乙酮、2，3，5-三氟苯乙酮、2，3，6-三氟苯乙酮、2，4，5-三氟苯乙酮、2，4，6-三氟苯乙酮、3，4，5-三氟苯乙酮的一种；所述卤代金属盐为氯化铜或溴化铜；所述有机溶剂为乙酸乙酯、正己烷、环己烷、1，4-二氧六环、四氢呋喃的一种。

17、进一步地，步骤(2)中，所述有机溶剂为乙酸乙酯、正己烷、环己烷、1，4-二氧六环、四氢呋喃的一种。

18、进一步地，步骤(3)中，所述卤代苯甲醛为2-氯苯甲醛、3-氯苯甲醛、4-氯苯甲醛、2-溴苯甲醛、3-溴苯甲醛、4-溴苯甲醛、2-氟苯甲醛、3-氟苯甲醛、4-氟苯甲醛、2-(三氟甲基)苯甲醛、3-(三氟甲基)苯甲醛、4-(三氟甲基)苯甲醛、2，3-二氯苯甲醛、2，4-二氯苯甲醛、2，5-二氯苯甲醛、2，6-二氯苯甲醛、3，4-二氯苯甲醛、3，5-二氯苯甲醛、2，3-二溴苯甲醛、2，4-二溴苯甲醛、2，5-二溴苯甲醛、2，6-二溴苯甲醛、3，4-二溴苯甲醛、3，5-二溴苯甲醛、2，3-二氟苯甲醛、2，4-二氟苯甲醛、2，5-二氟苯甲醛、2，6-二氟苯甲醛、3，4-二氟苯甲醛、3，5-二氟苯甲醛、2，4-双(三氟甲基)苯甲醛、2，5-双(三氟甲基)苯甲醛、3，5-双(三氟甲基)苯甲醛、2，3，5-三氯苯甲醛、2，3，6-三氯苯甲醛、2，4，6-三氯苯甲醛、2，3，4-三氟苯甲醛、2，3，5-三氟苯甲醛、2，3，6-三氟苯甲醛、2，4，5-三氟苯甲醛、2，4，6-三氟苯甲醛、3，4，5-三氟苯甲醛的一种；所述有机溶剂为二甲苯、甲苯、苯、石油醚、正己烷、乙醇、甲醇的一种；所述催化剂为乙酸、甲酸、硫酸、磷酸、哌啶、吡啶的一种。

19、进一步地，步骤(4)中，所述巯基乙酸或巯基乙酸酯为巯基乙酸、巯基乙酸乙酯、巯基乙酸丁酯、巯基乙酸叔丁酯的一种；所述有机溶剂为二甲苯、甲苯、苯、石油醚、正己烷、乙醇、甲醇的一种；所述羰基活化剂为n，n’-二环己基碳二亚胺，n，n’-二异丙基碳二亚胺，1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亚胺、1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐的一种。

20、本发明提供了一种含多卤原子噻唑啉酮化合物的制备方法，以卤代苯乙酮、金属卤代盐、硫脲、卤代苯甲醛、巯基乙酸或巯基乙酸酯为原料，通过四步反应制备多卤原子噻唑啉酮化合物：用金属卤代盐定向卤代苯乙酮得到α-卤代苯乙酮，硫脲与α-卤代苯乙酮环合制备2-氨基-4-苯基-噻唑化合物，2-氨基-4-苯基-噻唑化合物和卤代苯甲醛制备噻唑席夫碱化合物，噻唑席夫碱化合物与巯基乙酸或巯基乙酸酯环合制备含多卤原子的噻唑啉酮化合物。

21、有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下显著优点：

22、1)金属卤代盐定向卤代苯乙酮得到α-卤代苯乙酮，反应收率大幅提高；

23、2)2-氨基-4-苯基-噻唑化合物和卤代苯甲醛制备噻唑席夫碱化合物，工序简单，反应收率高；

24、3)引入羰基活化剂，噻唑席夫碱化合物与巯基乙酸或巯基乙酸酯环合制备含多卤原子的噻唑啉酮化合物的收率提高；

25、4)含多卤原子的噻唑啉酮化合物中含有2-12个卤原子，噻唑环、噻唑啉酮环，具有显著杀菌、杀虫性能。