一类2-噻唑氨基苯酚衍生物及其应用

本发明属于药物化学，具体涉及一类2-噻唑氨基苯酚衍生物及其应用。

背景技术：

1、wd40重复结构域蛋白在人类蛋白质组中广泛表达，wd40蛋白在信号转导、转录调节、dna损伤传感和修复、细胞凋亡、细胞生长和分裂、表观遗传调节、免疫调节以及不同疾病的发生和维持等广泛的生物活动中发挥着重要作用。wdr5是wd40蛋白家族的成员，首次在小鼠软骨细胞中发现。wdr5最重要的功能之一是作为表观遗传“阅读器”参与基因表达调控，大量wdr5相互作用伙伴及其在表观遗传学中的独特作用赋予wdr5多种生物学功能，包括生殖、发育、代谢，免疫和炎症反应以及神经和体液调节。wdr5的过度表达与多种癌症的发生和发展有关，如前列腺癌、乳腺癌、白血病、肝癌、胰腺癌、胆管癌、结肠癌、肺癌、胶质母细胞瘤、卵巢癌、宫颈癌、胃癌等，而且与临床预后不良有关。总之，作为wd40蛋白家族的成员，wdr5在疾病的启动、发育和维持等方面具有重要的生物学功能，因此，开发wdr5小分子抑制剂是治疗癌症的有效策略。

2、目前，尚无相关wdr5小分子抑制剂上市。因此，设计合成安全高效的wdr5小分子抑制剂具有极高的应用价值，有望成为具有较好前景的抗肿瘤候选药物。

技术实现思路

1、本发明的目的之一是提供一类2-噻唑氨基苯酚衍生物或其药学上可接受的盐，所述衍生物具有如式ⅰ所示的结构：

2、

3、其中：

4、r1和r2彼此相同或者不同，各自独立选自h、氰基、羟基、巯基、卤素、硝基、氨基、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、-coora、-conrbrc、-conhoh、或c1-c4烷基氨基；或者r1和r2各自独立选自未取代或被任意个ra取代的以下基团：c3-c10环烷基、c3-c10芳基、5-8元杂环基或5-8元杂芳基；ra选自h、氰基、羟基、巯基、卤素、硝基、氨基、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、c1-c4烷基酰基或c1-c4烷基磺酰基；

5、ra、rb、rc各自独立地代表氢、c1-c4烷基，未取代或被任意个ra取代的芳基或杂芳基；

6、r3为h、羟基、氨基、硝基、羧基、氰基、卤素、c1-c4烷基、c1-c3烷氧基、c1-c4烷基磺酰基、c1-c4烷基磺酰氨基、-c(o)-x-rd；

7、x选自共价键、-o-或-nh-；

8、rd选自c1-c4烷基，或未取代或被任意个rb取代的以下基团：c3-c10环烷基、c3-c10芳基、5-8元杂环基或5-8元杂芳基；rb选自h、氰基、羟基、巯基、卤素、硝基、氨基、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、c1-c4烷基酰基或c1-c4烷基磺酰基。

9、在一种具体的实例中，r1为h、卤素、甲基、乙基、硝基、或者未取代或被任意个r1a取代的以下基团：c3-c10芳基或5-8元杂芳基。在一种具体的实例中，r1a选自h、氰基、羟基、巯基、卤素、硝基、氨基、c1-c3烷基、c1-c3烷氧基、c1-c3烷基酰基或c1-c3烷基磺酰基。

10、在一种具体的实例中，r2为h、卤素、甲基、乙基、正丙基、异丙基、或者未取代或被任意个r2a取代的以下基团：c3-c8环烷基、c3-c10芳基、5-8元杂环基或5-8元杂芳基；在一种具体的实例中，r2a选自h、氰基、羟基、巯基、卤素、硝基、氨基、c1-c3烷基、c1-c3卤代烷基、c1-c3烷氧基、c1-c3烷基酰基或c1-c3烷基磺酰基。

11、在一种具体的实例中，r3为h、羟基、氨基、硝基、羧基、氰基、卤素、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-c(o)-x-rd；在一种具体的实例中，x选自共价键、-o-或-nh-；rd选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、或未取代或被任意个rb取代的以下基团：c3-c10环烷基或5-8元杂环基；rb选自h、氰基、羟基、巯基、卤素、硝基、氨基、c1-c3烷基、c1-c3卤代烷基、c1-c3烷氧基、c1-c3烷基酰基或c1-c3烷基磺酰基。在一种具体的实例中，r3为羧基。

12、在一些实施例中，本发明所述的环烷基为环丙烷、环丁烷、环戊烷或环己烷。

13、在一些实施例中，本发明所述的芳基为苯或萘，优选的为苯基。

14、在一些实施例中，本发明所述的杂芳基为含有1-4个选自o、n或s的杂原子的4-10元杂芳基，优选的为含有1-3个选自o、n或s的杂原子的4-10元杂芳基，更优选的为含有1或2个选自o、n或s的杂原子的4-10元杂芳基；在一些具体的实例中，所述的杂芳基选自吡啶基、噁唑基、异噁唑基、吲哚基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、异噻唑基、嘧啶基、三氮唑基、1,3,4-噁二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,4-噁二唑基或1,2,4-噻二唑基。

15、在一些实施例中，杂环基为含有1-4个选自o、n或s的杂原子的4-10元杂环基，优选的为含有1-3个选自o、n或s的杂原子的4-10元杂环基；在一些具体的实例中，所述的杂环基包括哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1,1-二氧化硫代吗啉基、吡咯烷基、1,3-氧五环基、四氢吡喃基、四氢吡喃基、四氢吡唑基或1,4-二氧六环基。

16、在一些具体的实例中，本发明提供一类2-噻唑氨基苯酚衍生物或其药学上可接受的盐，所述衍生物具有如式ⅰ-a或ⅰ-b所示的结构：

17、

18、其中r1、r2、r3如前所述。

19、本发明另一目的在于提供一种药物组合物，所述药物组合物包括本发明所述2-噻唑氨基苯酚衍生物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或赋形剂。

20、本发明的药物组合物可以采用各种已知的方式施用，例如口服、注射、通过吸入喷雾施用。本发明的药物组合物可单独给药也可与其他药物联合用药。口服组合物可以是任何口服可接受的剂型，包含但不限于片剂、胶囊剂、混悬剂和溶液。常用的药学上可接受的载体或赋形剂包括稀释剂、表面活性剂、润滑剂、抗氧剂、粘合剂、着色剂、乳化剂等。无菌可注射组合物可按照本领域已知的技术使用适合的分散剂或润湿剂和助悬剂来配制。可以使用的药学上可接受的载体和溶剂包括水、氯化钠溶液等。

21、可以改变本发明的药物组合物中活性成分的实际剂量水平以获得对特定患者、组合物和施用方式而言可以有效实现所需治疗响应、对患者无毒的活性成分的量。所选择的剂量水平取决于多种因素，包括所用的具体的本发明的化合物或其盐的活性、施用途径、施用时间、所用的具体组合物的排泄速率、治疗的持续时间、与所用的具体组合物组合使用的其它药物、化合物和/或材料、所治疗的患者的年龄、性别、体重、一般健康状况和既往病史以及医学领域中公知的类似因素。

22、本发明另一目的在于提供如式ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐在制备与wdr5功能失调相关疾病的治疗药物中的用途。

23、所述与wdr5功能失调相关疾病为白血病、胰腺癌、胆管癌、结肠癌、肺癌、肝癌、胶质母细胞瘤、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、乳腺癌或胃癌。

24、有益效果：

25、本发明的如式ⅰ所示的化合物对wdr5蛋白有明显的抑制活性，可作为wdr5小分子抑制剂，用于治疗与wdr5相关的疾病，该小分子在各类实验中均表现出了良好的活性，有希望开发成为特异性抗肿瘤药物。