3-氮杂-双环[3.1.0]己烷衍生物、其制备方法及其应用与流程

本发明涉及一种3-氮杂-双环[3.1.0]己烷衍生物、其制备方法及其应用。

背景技术：

1、生长抑素受体家族(somatostatin receptors，sstrs)是一类介导生长抑素及其类似物，具有多种生物学效应的g蛋白偶联受体家族，其生理功能和作用机制长期以来倍受关注。研究表明，这些细胞膜上存在的特定膜受体包括sstr1、sstr2、sstr3、sstr4以及sstr5，可以通过camp、ptp和mapk信号通路，在调控gh分泌、诱导细胞凋亡、抑制肿瘤细胞增生、抑制胰岛素作用和抑制细胞生长等生物学过程发挥重要的作用，同时表现出与其它g蛋白偶联受体性质相似的动力学特征。生长抑素(somatostatin，sst)是一种广泛分布于中枢神经系统和周围组织的环状多肽，是brazeau等在1973年从羊下丘脑分离提纯的一种生长激素抑制释放激素，在体内以14肽(sst-14)和28肽(sst-28)两种形式存在。研究结果表明，sst作为信号分子由细胞膜上的sst受体家族(somatostatin receptors，sstrs)介导，sst只有2种形式，sst生理功能的复杂性是通过的受体的复杂性来体现的。因此，sstr的生物学意义从某种程度上比sst还重要。

2、人生长抑素受体(hsstr)各亚型之间，氨基酸序列有40％～60％的同源性，其中taylor等证实，sstr2有sstr2a和sstr2b两种变异体。5种亚型中除sstr5与sst28的结合力是sst14的10～30倍外，所有亚型与sst14及sst28均有高亲和力。生长抑制素与例如细胞增殖、葡萄糖内稳态、炎症及疼痛的过程的调节有关。在此方面中，据信生长抑制素或其他生长抑制素肽家族的其他成员会经由sstr4路径抑制疼痛及炎症过程。选择性的sstr4激动剂j-2156已经例如公开于biomedicine&pharmacotherapy,117,(2019),109056中，报道了其在动物上具有镇痛作用。另有专利wo2016075239，wo2016075240，wo2014184275报道了sstr4激动剂在镇痛领域的应用。

3、天然sst作用广泛、选择性不强，半衰期短(约1min)，因而目前人工合成了多种生长抑素类似物(ssta)，以增强其作用，延长其半衰期。已合成的ssta有八肽类似物奥曲肽(octreotide,sms201995)、兰瑞肽(lanreotide,bim2304)、伐普肽(vapreotide,rc-160)；七肽类似物有tt-232；六肽类似物有seglitide(mk-678)等。这些八肽类似物血浆半衰期>90min,与受体亲和力高，但很难口服吸收，不适合用于长期慢性疾病，例如疼痛。因此，急需开发稳定性高、选择性高且具有口服功效的非肽类sstr4激动剂，以满足临床需求。

技术实现思路

1、本发明所要解决的是现有人类生长抑制素sstr4受体的激动剂较少的技术问题，从而提供了一种3-氮杂-双环[3.1.0]己烷衍生物、其制备方法及其应用，该类化合物对人类生长抑制素sstr4受体具有良好的激动作用，可用于制备治疗和/或预防与中枢神经系统有关的疾病的药物。

2、本发明提供一种如式i所示化合物或其药学上可接受的盐，

3、

4、其中，

5、r1为h或c1-6烷基；

6、r2为h或c1-6烷基；

7、r3和r4独立地为h、c1-6烷基或c3-6环烷基；

8、或者，r3、r4和与之相连的碳原子一起构成c3-6环烷基；

9、l为键、-ch2-、-ch2-ch2-或-ch2-o-；

10、x1为crx1或n；

11、x2为crx2或n；

12、x3为crx3或n；

13、x4为crx4或n；

14、rx1、rx2、rx3、rx4和r5独立地为h、卤素、-cn、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c3-6环烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c2-6炔基、被1个、2个或3个ra取代的c2-6炔基、-o-c3-6环烷基、-c(＝o)-c1-4烷基或“杂原子选自n、o和s中的1种，杂原子数为1个的4元杂环烷基”；

15、rx1、rx2、rx3、rx4和r5中，至少一个为c2-6炔基、被1个、2个或3个ra取代的c2-6炔基、-o-c3-6环烷基、-c(＝o)-c1-4烷基或“杂原子选自n、o和s中的1种、杂原子书为1个的4元杂环烷基”；

16、ra独立地为羟基、卤素、c1-6烷基、c3-6环烷基、“杂原子选自n、o和s中的1种、2种或3种，杂原子数为1个或2个的3-6元杂环烷基”。

17、在某一优选方案中，rx1、rx2、rx3、和rx4独立地为h、卤素、-cn、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c3-6环烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c2-6炔基、被1个、2个或3个ra取代的c2-6炔基、-o-c3-6环烷基、-c(＝o)-c1-4烷基或“杂原子选自n、o和s中的1种，杂原子数为1个的4元杂环烷基”；

18、r5为c2-6炔基或被1个、2个或3个ra取代的c2-6炔基；r5优选为c2-6炔基。

19、在某一优选方案中，rx1、rx2、rx3、和rx4独立地为h、卤素、-cn、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c3-6环烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c2-6炔基、被1个、2个或3个ra取代的c2-6炔基、-o-c3-6环烷基、-c(＝o)-c1-4烷基或“杂原子选自n、o和s中的1种，杂原子数为1个的4元杂环烷基”；且rx1、rx2、rx3、和rx4中，至少一个不为h；优选rx3不为h；

20、r5为c2-6炔基或被1个、2个或3个ra取代的c2-6炔基；r5优选为c2-6炔基。

21、在某一优选方案中，所述的如式i所示的化合物中的某些基团如下定义(未提及的基团同本技术任一方案所述，以下简称“在某一优选方案中”)，

22、r1、r2、rx1、rx2、rx3、rx4和r5中，所述c1-6烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。

23、在某一优选方案中，r3、r4、和ra中，所述c1-6烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；例如，甲基。

24、在某一优选方案中，r1、r2、r3、r4、rx1、rx2、rx3、rx4、r5和ra中，所述c3-6环烷基独立地为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。

25、在某一优选方案中，r3、r4和与之相连的碳原子一起构成c3-6环烷基中，所述c3-6环烷基独立地为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。

26、在某一优选方案中，ra中，所述c3-6环烷基独立地为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；例如环丙基。

27、在某一优选方案中，rx1、rx2、rx3、rx4和r5中，所述c1-6卤代烷基独立地为c1-4卤代烷基。

28、在某一优选方案中，rx1、rx2、rx3、rx4和r5中，所述c1-6烷氧基独立地为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。

29、在某一优选方案中，rx1、rx2、rx3、rx4和r5中，所述c1-6卤代烷氧基独立地为c1-4卤代烷氧基。

30、在某一优选方案中，r5中，所述c2-6炔基和所述取代的c2-6炔基里的c2-6炔基独立地为

31、在某一优选方案中，rx1、rx2、rx3和rx4中，所述-o-c3-6环烷基为

32、在某一优选方案中，r5中，所述-o-c3-6环烷基为例如

33、在某一优选方案中，rx1、rx2、rx3、和rx4中，所述“杂原子选自n、o和s中的1种，杂原子数为1个的4元杂环烷基”为氧杂环丁烷基。

34、在某一优选方案中，r5中，所述“杂原子选自n、o和s中的1种，杂原子数为1个的4元杂环烷基”为氧杂环丁烷基(例如)。

35、在某一优选方案中，ra中，所述“杂原子选自n、o和s中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个的3-6元杂环烷基”为“杂原子选自o，杂原子数为1个的3-6元杂环烷基”；例如，氧杂环丁烷基(例如)。

36、在某一优选方案中，rx1、rx2、rx3、和rx4中，所述-c(＝o)-c1-4烷基独立地为

37、

38、在某一优选方案中，r5中，所述-c(＝o)-c1-4烷基独立地为

39、例如

40、在某一优选方案中，rx1、rx2、rx4和r5中，所述卤素为f、cl、br或i。

41、在某一优选方案中，rx3中，所述卤素为f、cl、br或i；例如f或cl。

42、在某一优选方案中，ra中，所述卤素为f、cl、br或i；例如f。

43、在某一优选方案中，r1为h。

44、在某一优选方案中，r2为h。

45、在某一优选方案中，r3和r4独立地为c1-6烷基。

46、在某一优选方案中，l为-ch2-o-。

47、在某一优选方案中，x1为crx1或n；x2为crx2；x3为crx3；x4为crx4。

48、在某一优选方案中，rx1、rx2、rx3和rx4独立地为h、卤素或-cn；

49、优选地，rx1、rx2和rx4独立地为h；rx3为h、卤素或-cn；

50、进一步优选地，rx1、rx2和rx4独立地为h；rx3为卤素或-cn。

51、在某一优选方案中，r5为c2-6炔基、被1个、2个或3个ra取代的c2-6炔基、-o-c3-6环烷基、-c(＝o)-c1-4烷基或“杂原子选自n、o和s中的1种，杂原子数为1个的4元杂环烷基”；

52、优选为c2-6炔基、被1个、2个或3个ra取代的c2-6炔基。

53、在某一优选方案中，ra独立地为羟基、卤素、c1-6烷基、c3-6环烷基或“杂原子选自n、o和s中的1种、2种或3种，杂原子数为1个或2个的3-6元杂环烷基”。

54、在某一优选方案中，r1为h；

55、r2为h；

56、r3和r4独立地为c1-6烷基；

57、l为-ch2-o-；

58、x1为crx1或n；x2为crx2；x3为crx3；x4为crx4；

59、rx1、rx2、rx3和rx4独立地为h、卤素或-cn；

60、r5为c2-6炔基、被1个、2个或3个ra取代的c2-6炔基、-o-c3-6环烷基、-c(＝o)-c1-4烷基或“杂原子选自n、o和s中的1种，杂原子数为1个的4元杂环烷基”；

61、ra独立地为羟基、卤素、c1-6烷基、c3-6环烷基或“杂原子选自n、o和s中的1种、2种或3种，杂原子数为1个或2个的3-6元杂环烷基”。

62、在某一优选方案中，r3和r4独立地为-ch3。

63、在某一优选方案中，r5为

64、在某一优选方案中，rx1、rx2、rx3、和rx4独立地为h、卤素、-cn、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c3-6环烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c2-6炔基、被1个、2个或3个ra取代的c2-6炔基、-o-c3-6环烷基、-c(＝o)-c1-4烷基或“杂原子选自n、o和s中的1种，杂原子数为1个的4元杂环烷基”；且rx1、rx2、rx3、和rx4中，至少一个不为h；

65、r5为

66、在某一优选方案中，rx1、rx2、rx3、和rx4独立地为h、卤素、-cn、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c3-6环烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c2-6炔基、被1个、2个或3个ra取代的c2-6炔基、-o-c3-6环烷基、-c(＝o)-c1-4烷基或“杂原子选自n、o和s中的1种，杂原子数为1个的4元杂环烷基”；且rx3不为h；

67、r5为

68、在某一优选方案中，rx1、rx2、和rx3独立地为h、卤素或-cn；rx4为卤素或-cn；

69、r5为

70、在某一优选方案中，为例如

71、在某一优选方案中，所述如式i所示化合物为如式i-a所示的化合物：

72、

73、其中，x1、rx3和r5的定义如本发明任一项所述。

74、在某一优选方案中，式i-a中，r5为c2-6炔基或-c(＝o)-c1-4烷基；rx3为卤素或-cn。

75、所述如式i所示化合物选自以下任一化合物：

76、

77、

78、

79、本发明还提供了一种如式i所示化合物的制备方法，其包括如下步骤：在溶剂中，将如式ii所示化合物与酸混合，得如式i所示化合物；

80、

81、r1为h；pg为氨基保护基(例如boc基团)；

82、r2,r3,r4,r5,x1,x2,x3,x4和l的定义均如本发明任一项所述。

83、本发明还提供了一种如式ii所示化合物或其药学上可接受的盐，

84、

85、r2,r3,r4,r5,x1,x2,x3,x4和l的定义均如前所述；

86、pg为氨基保护基(例如boc基团)。

87、所述如式ii所示化合物选自以下任一化合物：

88、

89、

90、本发明还提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含(治疗有效量的)上述如式i所示化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药用辅料。

91、所述的药用辅料的选择因施用途径和作用特点而异，通常可为本领域常规的填充剂、稀释剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、润滑剂、乳化剂、助悬剂等。

92、本发明还提供了一种上述如式i所示化合物、或其药学上可接受的盐或上述药物组合物在制备sstr4受体激动剂中的应用。

93、所述的sstr4受体激动剂可用于制备治疗和/或预防与中枢神经系统有关的疾病的药物。

94、所述的sstr4受体激动剂可用于制备治疗和/或预防疼痛或骨关节炎的药物。所述疼痛可为急性疼痛、神经性外周痛或慢性疼痛。

95、所述与中枢神经系统有关的疾病可为阿尔兹海默症、癫痫或抑郁症。

96、在所述的应用中，所述的sstr4受体激动剂可用于哺乳动物生物体内；也可用于生物体外，主要作为实验用途，例如：作为标准样或对照样提供比对，或按照本领域常规方法制成试剂盒，为sstr4受体激动剂的效果提供快速检测。

97、本发明还提供了一种上述如式i所示化合物、或其药学上可接受的盐或上述药物组合物用于制备治疗和/或预防与中枢神经系统有关的疾病的药物的用途。

98、所述的与中枢神经系统有关的疾病通过sstr4路径。

99、所述的疾病可为阿尔兹海默症、癫痫或抑郁症。

100、所述的疾病可为疼痛或骨关节炎。所述疼痛可为急性疼痛、神经性外周痛或慢性疼痛。

101、术语

102、除非另有说明，在本发明说明书和权利要求书中出现的以下术语具有下述含义：

103、术语“药学上可接受的盐”是指化合物与药学上可接受的酸或碱反应得到的盐。当化合物中含有相对酸性的官能团时，可以通过在合适的惰性溶剂中用足量的药学上可接受的碱与化合物接触的方式获得碱加成盐。当化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在合适的惰性溶剂中用足量的药学上可接受的酸与化合物接触的方式获得酸加成盐。具体可参见handbook of pharmaceutical salts:properties,selection,and use(p.heinrich stahl,camille g.wermuth,2011,2nd revised edition)。

104、结构片段末端中的是指该结构片段通过该位点与分子其余部分相连。例如，是指氧杂环丁烷基。

105、基团末端的“-”是指该基团通过该位点与分子其余部分相连。例如，-cn是指氰基。

106、术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。

107、术语“烷基”是指具有指定碳原子数(例如，c1-6烷基)的、直链或支链的、饱和的一价烃基。烷基包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。

108、术语“烷氧基”是指基团r-o-，r的定义同术语“烷基”。烷氧基包括但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基等。

109、术语“炔基”是指具有指定碳原子数(例如，c2-6炔基，c2-4炔基)的、直链或支链的、不饱和的一价烃基，其具有一个或多个(例如，1个、2个或3个)碳-碳sp3三键。炔基包括但不限于：乙炔基、等。

110、术语“环烷基”是指具有指定碳原子数(例如，c3-6环烷基)的、环状的、饱和的一价烃基，其为单环。环烷基包括但不限于：等。

111、术语“杂环烷基”是指具有指定环原子数(例如，3-6元杂环烷基)的、指定杂原子数(例如，1个、2个或3个)的、指定杂原子种类(n、o和s中的一种、两种或三种)的、环状的、饱和的一价基团，其为单环。杂环烷基通过碳原子或杂原子与分子其余部分相连。杂环烷基包括但不限于：等。

112、术语“卤代烷基”是一个或多个(例如，1个、2个或3个)卤素取代的“烷基”；所述的“烷基”的定义同术语“烷基”；所述“卤素”的定义同术语“卤素”。

113、术语“卤代烷氧基”是指一个或多个(例如，1个、2个或3个)卤素取代的“烷氧基”；所述的“烷氧基”的定义同术语“烷氧基”；所述“卤素”的定义同术语“卤素”。

114、术语“治疗有效量”是指给予患者的、足以有效治疗疾病的量。治疗有效量将根据化合物种类、疾病种类、疾病的严重度、患者的年龄等变化，但可由本领域技术人员视情况调整。

115、术语“药用辅料”是指除活性药物成分以外，包含在药物制剂中的所有物质，一般分为赋形剂和附加剂两大类。具体可参见《中华人民共和国药典(2020年版)》、handbook ofpharmaceutical excipients(paul j sheskey,bruno c hancock,gary p moss,david jgoldfarb,2020,9th edition)。

116、术语“治疗”是指消除病因或缓解症状。

117、术语“预防”是指降低发生疾病的风险。

118、术语“患者”是指需要接受治疗或预防疾病的任何动物，通常是哺乳动物，例如人类。哺乳动物包括但不限于：牛、马、羊、猪、猫、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、猴、人类等。

119、在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

120、本发明所用试剂和原料均市售可得。

121、本发明的积极进步效果在于：本技术化合物对人类生长抑制素sstr4受体具有良好的激动作用，可用于制备治疗和/或预防与中枢神经系统有关的疾病的药物。