一种舒尼替尼中间体的制备工艺

本发明涉及化学制药，具体涉及一种舒尼替尼中间体的制备工艺。

背景技术：

1、5-氟-吲哚-2-酮是一种重要的医药中间体是合成舒尼替尼重要的中间体，广泛应用于镇痛抗炎药的合成原料，近年来又用于作为合成新型多靶向性的治疗肿瘤的口服药物舒尼替尼的合成原料，使得市场需求量逐渐增大。舒尼替尼（sunitinib，sutent）是一种新型多靶向性的治疗肿瘤的口服药物，其首要开发目标为：用于治疗对标准疗法没有响应或不能耐受之胃肠道基质肿瘤和转移性肾细胞癌。舒尼替尼能选择性地靶向某些蛋白的受体，而这些蛋白受体被认为在肿瘤生长过程中起着一种分子开关样的作用。舒尼替尼的上述适应证已在美国获得了fda授予的“快通道”审批地位。而目前国内没有5-氟-吲哚-2-酮生产工艺成熟的供应商，因此非常有必要提供一种合成工艺对其合成。

2、目前国内外报道的5-氟-吲哚-2-酮制备方法主要有以下几条路线:

3、路线一：反应过程见下述反应式一，文献(journal offluorine chemistry ,vol.111,1，(2001),p.1-10)提供了反应式一，该合成路线较短，但氯乙酰氯有剧毒，易挥发，生产操作难度大，傅克反应条件苛刻，需要无水和200℃高温操作，对生产设备要求较高，而且反应物容易碳化，从而使产物纯度下降，收率降低。

4、反应式一：

5、

6、路线二：反应过程见下述反应式二，以2，4-二氟硝基苯为起始原料（专利cn104045592a和wo0206228），经甲醇钠、丙二酸二甲酯缩合生成4-氟-2-(丙二酸二甲酯基)硝基苯，再经铁粉(或钯碳催化加氢)还原得到3-甲氧痰基-5-氟吼味-2-酮，最后经水解脱羧得到5-氟-吲哚-2-酮。所述制备方法得到的产品产量不高，另外各步均采用柱层析分离，其分离步骤繁琐且得到的产品纯度不高，在还原、环合过程中反应温度较高，不利于工业化生产工业化应用价值不大。

7、反应式二：

8、

9、路线三：反应过程见下述反应式三，该反应路线中次氯酸叔丁酯需要在零下60℃反应，工业化不易操作，对设备要求过高，不适合工业化生产。

10、反应式三：

11、

12、路线四：反应过程见下述反应式四；一种以对氟苯胺为起始原料（公开号为cn103288709a），对氟苯胺和水合三氯乙醛、盐酸羟胺作用，经过酰胺化和肟化反应得到对氟异亚硝基乙酰苯化合物，再通过硫酸作用得到5-氟靛红，在水合肼作用下，通过wolff-kishner-黄鸣龙反应得到5-氟-吲哚-2-酮。该路线需要用到甲烷磺酸，工业化生产受到一定限制并且后面水合肼反应温度较高后续处理还需要进一步提纯。

13、反应式四：

14、

15、因此,为了满足日益增长的市场需求，开发一种操作简便、反应条件温和、生产成本低、产率高且适合工业化生产的5-氟-吲哚-2-酮的制备工艺十分必要。

技术实现思路

1、鉴于此，本发明提供了一种舒尼替尼中间体的制备工艺，该工艺具有操作简便，相对现有技术缩短了反应时间、反应条件更温和。

2、本发明的技术方案如下：

3、一种舒尼替尼中间体的制备工艺，包括以下步骤：

4、（1）将对氟苯胺溶解于水合氯醛和硫酸钠的水溶液中，加入盐酸羟胺，滴加盐酸搅拌10min，再加热回流30min，降温析晶抽滤得到第一物料，第一物料中主要包括中间体n-(4-氟苯基)-2-羟基乙酰胺；

5、（2）将第一物料烘干后加入到浓硫酸中，并升温至50℃，搅拌30min，检测反应完全；用蠕动泵缓慢加入冰水中，析出固体，离心得到混合物，用水淋洗，收集固体合并，然后用醋酸重结晶得到第二物料，第二物料主要包括中间体5-氟靛红，第二物料为红色晶体；

6、（3）将第二物料中加入到水合肼中，继续加入反应溶剂、再加入催化剂，然后加热回流2h，继续加入甲醇钠，然后加热回流2-3h，反应完全后加入萃取剂萃取，洗涤，浓缩得到第三物料即为产品，第三物料主要包括5-氟-吲哚-2-酮（舒尼替尼中间体）。

7、本发明中，通过在步骤（3）水合肼反应过程中加入催化剂，能够明显缩短反应时间，且在温和的反应条件下即可得到纯度和状态更加的5-氟-吲哚-2-酮产品，即产品质量更佳，同时产品收率得到了显著提高。本发明实施例验证加入镧系路易斯酸催化剂后，产品的收率提高了40%以上。

8、优选的，在步骤（3）中，所述催化剂为镧系路易斯酸。

9、优选的，当镧系路易斯酸单用时，镧系路易斯酸为氯化镧、氯化铈、氯化镨中的一种；当镧系路易斯酸复配时，镧系路易斯酸为氯化镧和氯化铈组合、氯化镧和氯化镨组合、氯化镨和氯化铈组合中的一种；镧系路易斯酸单用或者复配的制备工艺所得产品纯度和产品收率高，反应条件温和，反应效率高。

10、优选的，所述镧系路易斯酸的加入量为第二物料（5-氟靛红）摩尔量的1-5%；在此催化剂加入范围内，所制备5-氟-吲哚-2-酮产品的纯度高，收率达到了80.2%以上，远高于对比例中的40.8%。

11、优选的，镧系路易斯酸的加入量为第二物料摩尔量的3%。

12、优选的，当镧系路易斯酸复配且镧系路易斯酸的加入量为第二物料摩尔量的3%时，镧系路易斯酸包括氯化镧和氯化铈，且氯化镧和氯化铈的摩尔比为2:1；此时，所制备产品的品质和产品收率更佳。

13、优选的，在步骤（1）中，水合氯醛与对氟苯胺摩尔量的比为1.1-1.5:1；优选的，水合氯醛与对氟苯胺摩尔量的比为1.2:1。

14、优选的，在步骤（1）中，回流温度为85-92℃，时间为30min。

15、优选的，在步骤（2）中，所述浓硫酸与第一物料的质量比为5-8:1。

16、优选的，浓硫酸与第一物料的质量比为6:1。

17、优选的，在步骤（3）中，水合肼与第二物料的质量比为3-8:1；所述反应溶剂为甲醇、乙醇、叔丁醇中的一种；所述甲醇钠与第二物料的摩尔比为3-6:1。

18、优选的，所述水合肼与第二物料的质量比为6:1；所述反应溶剂为甲醇；所述甲醇钠与第二物料的摩尔比为4:1。

19、优选的，在步骤（3）中，洗涤为水洗和/或饱和食盐水洗；浓缩为旋转蒸发浓缩。

20、优选的，在步骤（3）中，所述萃取剂为二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯中的一种；优选为二氯乙烷。

21、相对于现有技术，本发明的有益效果在于：

22、1、本发明中，通过在水合肼反应中使用镧系路易斯酸作为催化剂，产品的收率提高了40%以上。

23、2、本发明在步骤（3）中，只需将5-氟-吲哚-2-酮萃取到有机溶剂，再将溶剂浓缩即可得到纯度较高的产品，避免了现有工艺中采用柱层析和重结晶的后续处理方式，因而本发明工艺流程更简化，适用于工业化生产。

24、相对于现有技术，本发明在还原过程中加入催化剂，该工艺操作简便，反应条件温和，缩短了反应时间、提高了生产效率，适合工业化放大生产。