一种稀土催化不对称合成吡啶-2-甲酰基降冰片烯的方法

本发明属于有机合成，具体涉及光学纯邻二取代降冰片烯的制备方法。

背景技术：

1、光学纯降冰片烯衍生物广泛存在于一系列药物分子和天然产物分子中。例如，具有此类结构骨架的苦艾素((+)-absinthin)具有消炎活性(zhang,w.；luo,s.；fang；chen,q.；hu,h.；jia,x.；zhai,h.j.am.chem.soc.2005,127,18-19)，粪壳菌素(sordarin)可以特异性抑制真菌蛋白质合成过程中延伸因子ef-2的活性(liu,s.；sun,j.；hu,y.；zhang,l.；zhang,x.；yan,z.；guo,x.；guo,z.；jiao,r.；zhang,b.；tan,r.；ge,h.angew.chem.int.ed.2022,61,e202205577)。因此，光学纯降冰片烯衍生物的合成非常重要。不对称催化环戊二烯(式2)与2-烯酰基吡啶(式1)之间的diels-alder环加成反应可简便合成光学纯降冰片烯衍生物。

2、文献记载的应用于这类反应的催化剂和配体相对较少。1998年，engberts等人利用l1所示的手性氨基酸-三氟甲磺酸铜(ii)(l1-cu(otf)2)体系催化了这类反应(otto,s.；boccaletti,g.；engberts,j.b.f.n.,j.am.chem.soc.1998,120,4238-4239)，得到了74％的ee值。该催化反应选择性不高。

3、

4、2007年，pedro等人使用手性双噁唑啉-三氟甲磺酸铜(ii)体系(l2-cu(otf)2)催化了该反应，最高ee值为19％(barroso,s.；blay,g.；pedro,j.r.,org.lett.2007,9,1983-1986)。

5、

6、2016年冯晓明等人以手性n,n'-二氧化物-三氟甲磺酸镍(ii)体系(l3-ni(otf)2)催化了该类反应，获得了高达95:5 dr和96％ee。(lu,y.；zhou,y.；lin,l.；zheng,h.；fu,k.；liu,x.；feng,x.chem.commun.2016,52,8255-8258)。

7、

8、2018年，ollevier等人报道了手性联吡啶二醇-高氯酸铁(iii)催化的diels-alder环加成反应，获得了高达93:7 dr的非对映选择性和高达84％ee的对映选择性。

9、

10、此外，许多手性人工金属酶和dna修饰催化剂也可应用于此类催化(bos,j.；fusetti,f.；driessen,a.j.；roelfes,g.angew.chem.int.ed.2012,51,7472-5.filice,m.；romero,o.；gutierrez-fernandez,j.；de las rivas,b.；hermoso,j.a.；palomo,j.m.chem.commun.2015,51,9324-7；jiang,j.；meng,y.；zhang,l.；liu,m.j.am.chem.soc.2016,138,15629-15635；li,y.；wang,c.；hao,j.；cheng,m.；jia,g.；li,c.chem.commun.2015,51,13174-13177；marek,j.j.；hennecke,u.chem.2017,23,6009-6013；park,s.；okamura,i.；sakashita,s.；yum,j.h.；acharya,c.；gao,l.；sugiyama,h.acs catal.2015,5,4708-4712)。

11、上述研究中，非对映和对映选择性的控制依然不够理想，仍然需要开发新的催化体系来实现高水平的非对映和对映选择性控制。

12、本发明以稀土三氟甲磺酸盐为催化剂，以手性三齿吡啶-2,6-双噁唑啉和双咪唑啉为配体，以环戊二烯(式2)与2-烯酰基吡啶(式1)为原料，实现了光学纯吡啶-2-甲酰基降冰片烯类化合物的不对称催化制备。反应原料简单易得，过程容易操作。所得到的化合物可应用于有机合成、药物合成等领域。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供一种新的不对称催化合成吡啶-2-甲酰基降冰片烯类化合物的方法。该类化合物可作为重要的药物及天然产物分子合成的中间体。

2、本发明采用2-烯酰基吡啶(式1a)和环戊二烯(式2)为原料，以稀土三氟甲磺酸盐(re(otf)3)为催化剂，以三齿吡啶-2,6-双噁唑啉和双咪唑啉(如l5、l6、l7所示)为手性配体。原料、稀土催化剂、配体简单易得，价格低廉，是一种适合于大量制备吡啶-2-甲酰基降冰片烯的简便方法。

3、本发明的技术方案如下：

4、

5、r表示氢原子、具有1～6个碳原子的烷基、具有3～6个碳原子的环烷基、具有6～12个碳原子的芳基、具有2～6个碳原子的烯基、具有8～12个碳原子的芳烯基，芳基可以含有烷基、氟、氯、溴、氰基、硝基、二甲氨基作为取代基。

6、其中所述的烷基是指具有1～6个碳原子的直链或支链烷基，例如：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、己基、异己基，特别优选具有1～3个碳原子的直链或支链烷基，最优选为甲基和乙基。

7、所述的环烷基是指具有3～6个碳原子的环烷基，例如：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲基环丙基、甲基环戊基、二甲基环丙基。

8、所述的芳基是指具有6～12个碳原子的芳基。优选为苯基、邻甲基苯基、间甲基苯基、对甲基苯基、邻乙基苯基、间乙基苯基、对乙基苯基、2,3-二甲基苯基、2,4-二甲基苯基、2,5-二甲基苯基、2,6-二甲基苯基、3,4-二甲基苯基、3,5-二甲基苯基、邻甲氧基苯基、间甲氧基苯基、对甲氧基苯基、邻乙氧基苯基、间乙氧基苯基、对乙氧基苯基、2,3-亚甲氧基苯基、3,4-亚甲氧基苯基、邻氟苯基、间氟苯基、对氟苯基、邻氯苯基、间氯苯基、对氯苯基、邻硝基苯基、间硝基苯基、对硝基苯基、邻氰基苯基、间氰基苯基、对氰基苯基、萘-1-基、萘-2-基、联苯基等。

9、所述的烯基是指具有2～6个碳原子的直链或支链烯基，例如：乙烯基、烯丙基、(e)和(z)-丙-1-烯基、(e)和(z)-丁-1-烯基、2-甲基丙-1-烯基、(e)和(z)-3-甲基-丁-1-烯基、(e)和(z)-戊-1-烯基、(e)和(z)-戊-2-烯基、(e)和(z)-戊-3-烯基、(e)和(z)-戊-4-烯基、(e)和(z)-2-甲基戊-1-烯基、(e)和(z)-3-甲基戊-1-烯基、(e)和(z)-4-甲基戊-1-烯基、(e)和(z)-己-1-烯基、(e)和(z)-己-2-烯基、(e)和(z)-己-3-烯基、(e)和(z)-己-4-烯基、(e)和(z)-己-5-烯基。

10、所述的芳烯基是指具有8～12个碳原子的直链或支链芳烯基，例如：苯乙烯基、(e)和(z)-3-苯基烯丙基、(e)和(z)-3-苯基丙-1-烯基、(e)和(z)-4-苯基丁-1-烯基、邻间対位取代的苯乙烯基，取代基可以是烷基、氟、氯、溴、氰基、硝基、二甲氨基。

11、所制备的吡啶-2-甲酰基降冰片烯类化合物，例如下述3a～3r十八种化合物：

12、3a：r＝ph；

13、3b：r＝2-fc6h4；

14、3c：r＝4-fc6h4；

15、3d：r＝2,3-f2c6h3；

16、3e：r＝3-clc6h4；

17、3f：r＝4-clc6h4；

18、3g：r＝2-brc6h4；

19、3h：r＝4-brc6h4；

20、3i：r＝4-ncc6h4；

21、3j：r＝4-mec6h4；

22、3k：r＝3,5-me2c6h3；

23、3l：r＝4-meoc6h4；

24、3m：r＝2-naphthyl；

25、3n：r＝

26、3o：r＝

27、3p：r＝cyclohexyl；

28、3q：r＝cyclopentyl；

29、3r：r＝cyclopropyl；

30、上述的制备方法，式1所示的2-烯酰基吡啶原料可直接按照文献方法制备；环戊二烯原料和三氟甲磺酸稀土(re(otf)3)可直接购买。

31、上述的制备方法，相对于2-烯酰基吡啶，环戊二烯的用量为4摩尔当量。

32、上述的制备方法，所用的手性配体为l5、l6、l7或它们的混合物；

33、上述的制备方法，相对于2-烯酰基吡啶，手性配体的用量为0.1％～120％摩尔当量；

34、上述的制备方法，三氟甲磺酸稀土(re(otf)3)为la(otf)3、pr(otf)3、ce(otf)3、sm(otf)3、sc(otf)3、yb(otf)3、y(otf)3、lu(otf)3、tb(otf)3、ho(otf)3、er(otf)3、tm(otf)3、eu(otf)3、gd(otf)3或它们的混合物；

35、上述的制备方法，相对于2-烯酰基吡啶，三氟甲磺酸稀土的用量为0.1％～120％摩尔当量；

36、上述的制备方法，通常所用的溶剂为二甲基亚砜、乙腈、丙腈、丁腈、戊腈、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氯乙烯、乙醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、乙苯、丙苯、异丙苯、氯苯、二氯苯、三氯苯或它们的混和物。

37、上述的制备方法，所用的反应温度为-50–150℃，反应可以采用冰水浴、低温浴槽、丙酮干冰浴或者丙酮加液氮冷却，加热可以采用传统的蒸汽加热、电加热、微波加热进行。

38、上述的制备方法，所用的反应条件为在氮气保护下，在无水溶剂中进行。

39、本发明的优点和积极效果：

40、本发明制备的吡啶-2-甲酰基降冰片烯类化合物是一类非常重要的有机中间体，在药物和合成化学领域有着广泛用途。部分含有此类骨架的化合物表现出消炎和抑制蛋白合成等生物活性。

41、本发明提供的不对称催化合成方法，以稀土三氟甲磺酸盐为催化剂，以手性三齿吡啶-2,6-双噁唑啉和双咪唑啉为配体。配体合成简单，稀土盐廉价易得。该方法操作简单，可以用于合成含有结构多样性的手性吡啶-2-甲酰基降冰片烯类化合物，适合于大规模制备。