2,4-二芳氨基嘧啶类化合物及其制备方法和应用与流程

本发明涉及医药领域，具体涉及2,4-二芳氨基嘧啶类化合物及其异构体以及药学上可接受的盐、此类化合物的制备方法和含有所述化合物的药物组合物以及这类化合物或药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术：

1、癌症在医学上称之为恶行肿瘤，是近百种相关疾病的统称。机体内任一器官均是由细胞构成，细胞有序的增殖和分化可满足身体正常需要，保持身体健康。然而，由于一些遗传、免疫和内分泌等内源性致癌因素或环境污染、生活习惯等外源性因素的影响，机体内的细胞会产生突变，当这种情况发生时细胞就会不受身体控制的不断分裂，产生的额外的细胞则会形成肿瘤，而恶行的肿瘤细胞可以入侵并破坏附近的部分组织和一些器官。据相关报道指出：尽管肺癌的死亡率正呈现逐年下降的趋势，但是其仍然是所有癌症中导致病人死亡率最高的癌症。近日发表在《中华肿瘤杂志》上的《恶行肿瘤流行情况分析》中也指出肺癌仍然是中国的第一高发性癌症，其危害性不容小觑。

2、肺癌指在支气管、气管和肺部原发的癌症，是原发性支气管肺癌的简称。肺癌根据其分化的程度、生物学特点等可分为：小细胞肺癌(small cell lung cancer，sclc)和非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，nsclc)。其中，nsclc又可分为大细胞癌、腺癌和鳞状细胞癌等，占全部肺癌的八成以上。

3、治疗肺癌的医学手段众多，具体可根据肺癌患者的身体状况、肿瘤类型、病理学类型以及癌症的发展走向等来选择使用放疗、化疗或手术等治疗模式。但是，从总体上讲，肺癌的预后效果比较差，超过四分之三的患者在发现身体有异样时就已经处于肺癌晚期，已不再适于通过手术进行治疗，因而普遍只能应用化疗、放疗等手段来延续生命。化疗、放疗方法的选择性较差，患者需承受恶心、脱发、机体功能下降等副作用。即便如此，这些患者三年内生存率也不到20％。为了打破上述治疗方法的局限性，研究者急切地想找寻新的手段来治疗nsclc，为患者减轻痛苦、提高生存时间。

4、近年来，随着基因组学的迅猛发展、肿瘤信号通路的研究不断深入，使得nsclc的致癌机制逐渐明朗。相关研究发现，nsclc的发生与一些特定基因的异常激活有关，这些特定的基因被称之为nsclc驱动基因，可以为间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphomakinase，alk)、表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，egfr)或c-ros原癌基因1酪氨酸激酶(c-ros oncogene 1receptor tyrosine kinase，ros1)等，当他们异常表达会使得下游的多个信号通路被激活，继而干扰细胞正常的生理活动，如细胞增殖、细胞分化和细胞凋亡等，进而造成nsclc的发生。

5、随着egfr抑制剂gefitinib的成功上市，开启了nsclc靶向治疗的时代，越来越多的用于治疗nsclc的靶向药物相继问世，例如以egfr为靶点的erlotinib，以间质-上皮细胞转化因子(mesenchymal-epithelial transition factor，met)为靶点的camatinib，以alk为靶点的crizotinib等。

6、克唑替尼(crizotinib)为第一代alk抑制剂，总应答率(orr)大于60％并且无进展生存期(progression-free survival，pfs)也接近10个月，患者的生存期明显延长，生活质量也明显提高。但是crizotinib出现了耐药突变和肿瘤脑部转移两个主要问题。

7、为了解决相应问题，第二代alk抑制剂艾乐替尼(alectinib)、色瑞替尼(ceritinib)和布格替尼(brigatinib)问世，二代抑制剂对于部分crizotinib耐药的alk突变有效，也有一定的透过血脑屏障的能力。ceritinib对于l1196m、g1269a、s1206y和i1171t突变有效，但对f1174c和g1202r突变无效。ceritinib对eml4-alk和npm-alk表现出了较高的抑制活性，ic50值在27～35nm之间，其中对npm-alk高表达的ba/f3和karpass299的ic50值分别为26.0nm和22.8nm，表现出较强的抑制作用。

8、但为了解决反复出现的耐药突变问题，本领域技术人员仍旧在不断研发alk抑制新药，如中国专利cn114805301b公开过一类2,4-二芳氨基嘧啶类化合物，此类化合物在抑制karpas299和h2228细胞活性方面表现优异，对karpas299和h2228细胞具有较好的抗增殖活性，且部分化合物对alkwt、alkl1196m和alkg1202r酶具有显著的抑制活性。中国专利cn104987324a提供了一系列作为alk抑制剂的嘧啶衍生物，此类化合物也表现出了良好的激酶抑制活性。

9、虽然现有技术中提供了许多经改进的可作为alk抑制剂的嘧啶类衍生物，但是需明确的是新的耐药突变仍旧会出现，因而，不断研发更加安全、高效的抑制间变性淋巴瘤激酶的抗肿瘤治疗药物仍然是本领域技术人员的目标和方向，具有巨大的社会价值和经济价值。

技术实现思路

1、本发明的目的在于解决现有技术中存在的问题，提供2,4-二芳氨基嘧啶类化合物及其制备方法和应用，此类化合物的立体异构体以及药学上可接受的盐，或以前述化合物作为主要活性成分的药物组合物均可用于制备alk激酶抑制剂和制备抗肿瘤药物。

2、为了实现上述技术目的，本发明是通过以下技术方案来实现的：2,4-二芳氨基嘧啶类化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中2,4-二芳氨基嘧啶类化合物的结构通式如下：

3、

4、其中，n为≠0的自然数；p和m表示氨基在苯环上的连接位置；

5、

6、r2选自氢、(c1–c4)烷基、羟基、氨基或-nr3r4；

7、r3、r4独立地选自氢、(c1–c4)烷基、(c3–c8)环烷基、羟基(c1–c4)烷基、氨基(c1–c4)烷基；所述(c1–c4)烷基、(c3–c8)环烷基、羟基(c1–c4)烷基、氨基(c1–c4)烷基可任选被1～3个r5取代；

8、或者r3、r4和与它们相连的氮原子一起形成一个3～10元的含氮杂环，优选为5～6元含氮杂环；所述的含氮杂环含有0～3个选自n、o或s的杂原子，任选包括0～2个碳碳双键或叁键；所述的含氮杂环可任选被1～3个r6取代；

9、r5、r6独立地选自氢、(c1–c4)烷基、(c1–c4)烷氧基、(c3–c8)环烷基、羟基、氨基。

10、进一步地，-nr3r4选自：

11、

12、进一步地，所述药学上可接受的盐包括与有机酸、无机酸、碱金属离子形成的盐；所述有机酸选自富马酸、乳酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸、对甲苯磺酸或甲磺酸；所述无机酸选自硫酸、磷酸、盐酸或氢溴酸；所述碱金属离子选自钾离子、锂离子或钠离子。

13、上述2,4-二芳氨基嘧啶类化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐可用于制备alk激酶抑制剂和制备抗肿瘤药物。

14、一种药物组合物，其是以上述2,4-二芳氨基嘧啶类化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐作为活性成分，并包括药学上可接受的赋形剂或载体，所述载体和赋形剂包括本领域常见的润湿剂、粘合剂、助流剂、稀释剂等。

15、所述药物组合物可以配制成不同的剂型，如注射剂、胶囊剂或片剂等。

16、上述药物组合物可应用于制备alk激酶抑制剂和制备抗肿瘤药物。

17、本技术公开的2,4-二芳氨基嘧啶类化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐还可以和其他活性成分组合使用，以达到更佳的治疗效果。

18、本发明的有益效果为：

19、1.本发明公开的2,4-二芳氨基嘧啶类化合物均具有良好的alk激酶抑制活性，可用作alk抑制剂，用于制备成抑制间变性淋巴瘤激酶的抗肿瘤治疗药物抑制alk激酶活性、治疗或者预防癌症和抑制癌细胞的增殖，具有良好的临床应用和医药用途；

20、2.本技术制备的l-7和l-22对alk高表达的细胞系(h2228和karpas299)的活性均优于ceritinib，最优化合物l-22对此两种细胞系的ic50值分别达到了0.041μm和0.019μm，效果非常明显，普遍优于现有的alk抑制药物；

21、3.本技术制备的l-7和l-22对alkwt、alkl1196m和alkg1202r的抑制活性均优于ceritinib；化合物l-22显示出最优的活性，对三种激酶的ic50值分别为2.9nm,8.4nm和7.6nm，表现出了对alkl1196m和alkg1202r优于ceritinib的较高的亲和力；

22、4.本技术公开的2,4-二芳氨基嘧啶类化合物及其异构体以及药学上可接受的盐、和含有所述化合物的药物组合物均可用于制备alk激酶抑制剂和制备抗肿瘤药物。