一种维贝格龙的合成方法与流程

本发明涉及一种维贝格龙的合成方法，属于药物合成。

背景技术：

1、膀胱过度活动症（oab）是膀胱肌肉不自主收缩时发生的临床病症。症状可能包括尿急、急迫性尿失禁、尿频和夜尿。oab令人烦恼的症状可能对患者的日常活动造成显著损害。

2、维贝格龙（vibegron）是一种β-3肾上腺素能激动剂，用于治疗膀胱过度活动症（oab）患者的急迫性尿失禁、尿急和尿频症状。vibegron于2018年9月21日获日本医药品医疗器械综合机构（pmda）批准上市，由杏林制药和kissei在日本上市销售，商品名为beova®。2020年12月23日获fda批准，商品名为gemtesa®。

3、pct国际申请wo2013062881a1中报道了维贝格龙的一种合成方法，具体方程式如下：

4、；

5、该现有技术中化合物b的稳定性差，特别是在盐酸盐状态下，化合物b更易被氧化，生成如下化合物i杂质：

6、；

7、而且，在下一步的还原反应中，在酸性条件下tms（四甲基硅烷）原位保护羟基稳定性欠佳，极易生成大量难以去除的非对映异构体，使得化合物c难以满足原料药的使用要求。尽管化合物c在酸性条件下原位保护了碱性较强的四氢吡咯环，但较难避免化合物c与化合物d生成潜在的酯化反应副产物，而且化合物c与化合物d的反应过程需要严格控制ph范围，因为四氢吡咯环也有一定的亲核性，如果ph范围稍微的波动就很容易导致副产物的增多，在工业化大生产中很难实施。

8、pct国际申请wo2012012314a1和wo2014150639a1报道了维贝格龙的另外一种合成方法方程式如下，

9、；

10、该方法反应操作繁琐，对于化合物f和化合物g本身比较敏感，工艺过程中涉及到了物料tmscl的添加、淬灭等过程；易生成氧化产物。在实际实验中发现，工艺过程从化合物e到f、g以及c过程中，反应体系特别复杂，而且化合物f和化合物g不稳定，易被氧化生成如下杂质j和杂质k：

11、；

12、而且生成的非对映异构体杂质量大且不易去除，最后一步缩合反应中的问题与wo2013062881a1中一致，易造成维贝格龙产品质量不达标等诸多问题。

13、因此，很有必要开发一种适合于工业化生产的，高手性纯度的维贝格龙的新合成方法。

技术实现思路

1、本发明针对现有技术存在的不足，提供一种维贝格龙的合成方法，所述合成方法可以避免使用危险化学品，反应速率快，反应收率高，减少相关杂质的产生，可以降低生产成本，为维贝格龙的合成提供了新的技术储备，更适合工业化应用。

2、本发明解决上述技术问题的技术方案如下：一种维贝格龙的合成方法，所述的合成方法为：

3、s1、惰性气体保护，碱性条件下，在有机试剂中化合物6（手性化合物(1r,2r)-2-氨基-6-(4-硝基苯基)-1-苯基-5-炔-1-羟基盐酸盐）与羟基保护试剂作用，进行取代反应上保护基得到化合物5；

4、所述化合物6为：；

5、所述化合物5为：；

6、r1为：tes、tbs、tbdps或tips；即r1选自如下结构中的任意一种：、、、。

7、s2、在惰性气体保护下，在有机醇类试剂中，化合物5在碱性条件下进行关环反应得到化合物4；

8、所述化合物4为：；

9、s3、在有机醇类试剂中，催化剂作用下，化合物4经过氢气还原成化合物3或其医学上可接受的盐；

10、所述化合物3为：；

11、s4、在惰性气体保护下，在有机溶剂或有机溶剂和水的混合溶剂中，在缩合剂作用下，化合物3或其医学上可接受的盐与化合物2进行缩合反应得到缩合产物，缩合产物与无机酸作用脱保护基生成化合物1；

12、所述化合物2为：；

13、所述化合物1为：。

14、进一步的，步骤s1的反应温度为0~50℃；步骤s1中使用有机碱来提供碱性环境。

15、进一步的，步骤s1中，所述羟基保护试剂为tescl（三乙基氯硅烷）、tbscl（叔丁基二甲基氯硅烷）、tbdpscl（叔丁基二苯基氯硅烷）或tipscl（三异丙基基氯硅烷）。

16、进一步的，步骤s2的反应温度为30~80℃；步骤s2中使用有机碱来提供碱性环境。

17、优选的，步骤s2的反应温度为40~70℃。

18、进一步的，步骤s3的反应温度为20~60℃，压力为10~20bar。

19、进一步的，步骤s4中，所述缩合反应的温度为0~25℃。

20、优选的，步骤s4中，所述缩合反应的温度为0~15℃。

21、进一步的，步骤s3中，化合物4经过氢气还原成化合物3后，加入盐酸进行反应，得到化合物3的盐酸盐，所述化合物3的盐酸盐再进行步骤s4的反应。

22、进一步的，步骤s3中，所述催化剂选自pd/c、pt/c、pt/al2o3、raney-ni中的任意一种或几种组合；

23、步骤s4中，所述缩合剂为edci（1-乙基-（3-二甲胺基丙基）碳二亚胺盐酸盐）、dcc（二环己基碳二亚胺）、cdi（羰基二咪唑）、edci/hobt（1-羟基苯并三唑）、edci/thoat（1-羟基-7-氮杂苯并三氮唑）、hbtu（苯并三氮唑-n，n，n’，n’-四甲基脲六氟膦酸酯）、hatu（2-（7-氮杂苯并三氮唑）-n，n，n’，n’-四甲基脲六氟膦酸酯）、t3p（1-正丙基磷酸酐）中的至少一种。

24、优选的，步骤s3中，所述催化剂为pt/c或pt/al2o3。

25、优选的，步骤s4中，所述缩合剂为edci。

26、进一步的，步骤s1中，所述化合物6与所用碱的摩尔比为1：（1.0~6.0）；所述化合物6与所述羟基保护试剂的摩尔比为1：（1.0~3.0）；

27、步骤s2中，所述化合物6与所用碱的摩尔比为1：（0.5~4.0）；

28、步骤s3中，所述化合物4与所述催化剂的质量比为1：（0.05~0.20）；

29、步骤s4中，所述化合物3或其医学上可接受的盐与所述缩合剂的摩尔比为1：（1.0~2.0）。

30、优选的，步骤s1中，所述化合物6与所用碱的摩尔比为1：3.0；所述化合物6与所述羟基保护试剂的摩尔比为1：1.1。

31、优选的，步骤s2中，所述化合物6与所用碱的摩尔比为1：（0.5~1.0）。

32、优选的，步骤s3中，所述化合物4与所述催化剂的质量比为1：0.10。

33、优选的，步骤s4中，所述化合物3与缩合剂的摩尔比为1：1.1。

34、进一步的，步骤s1和步骤s2中的碱为三乙胺、咪唑、n-甲基吗啉、dipea（二异丙基乙胺）、tea（三乙胺）、dbu（1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯）、dmap（4-二甲氨基吡啶）中的至少一种；

35、步骤s4中，所述无机酸选自氢溴酸、盐酸、硫酸、硝酸中的至少一种。

36、优选的，步骤s1中，有机碱为三乙胺或咪唑；步骤s2中，有机碱为dipea；步骤s4中，无机酸为盐酸。

37、进一步的，步骤s1中，所述有机试剂选自四氢呋喃、dmf、dmac、nmp、丙酮、乙腈、甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷中的一种或多种；

38、步骤s2和步骤s3中，所述的有机醇类试剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇中的一种或多种；

39、步骤s4中，所述有机试剂选自四氢呋喃、dmf、dmac、nmp、丙酮、乙腈、乙醇、异丙醇、甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷中的一种或多种。

40、优选的，步骤s1中，所述有机试剂为二氯甲烷或dmf；步骤s2和步骤s3中，所述有机醇类试剂为甲醇、乙醇或异丙醇；步骤s4中，所述有机试剂为乙腈或异丙醇。

41、本发明的有益效果是：

42、本发明所述维贝格龙的合成方法，得到目标化合物维贝格龙的纯度更高，有效减少了氧化杂质的生成，避免了危险化学品的使用，便于工业化生产，既节约了成本，又为维贝格龙制备的技术储备提供了新的思路。

43、本发明所述维贝格龙的合成方法可以提高反应位点选择性，副产物少，反应操作简单、后处理方便高效，收率高，可以降低生产成本，适于工业化规模生产。本发明所述维贝格龙的合成方法能直接得到纯度不低于99.9%的产品，各步收率均为94%以上。

44、本发明的技术方案中：步骤s1进行的是羟基选择性保护反应，通过控制羟基保护基试剂的种类及其投料量、有机碱的种类及其投料量，从而有效提高了反应速率及反应转化率；步骤s2进行的是合环反应，通过控制有机碱的种类以及投料量，同时保证严格除氧操作，有效避免了化合物4的氧化杂质的生成，提高了产品的纯度及收率；步骤s3进行的是催化氢化反应，通过控制催化剂的种类以及反应的温度和压力，能够有效地提高反应的转化率，进而得到高纯度及高收率的产物即化合物3；步骤s4进行的是缩合反应，通过控制缩合剂的种类使化合物3与化合物2缩合，再与无机酸作用脱保护基，制得高纯度高收率的产物，即化合物1。

45、本发明所述合成方法中，整个过程中都是在羟基保护的条件下进行的，步骤s2中，羟基保护基的引入，可以从源头上避免羟基与炔基三键的环合反应，消除潜在副产物的生成，符合原料药“qbd”的理念。缩合反应时，化合物3上具有羟基保护的大位阻基团，能够调和四氢吡咯环的亲核性（使四氢吡咯环的亲核性降低），从而降低副反应的发生；另外，步骤s3中，通过盐酸的处理，可以得到化合物3的盐酸盐，以盐酸盐的方式进行后续的缩合反应，质子化后的反应物可以进一步降低四氢吡咯环的亲和性，再一次降低副反应的发生；利用盐酸盐直接做缩合反应，省去了繁杂而且要求较高的ph调节步骤，更加适合生产放大。也就是说，本发明所述合成方法的工艺路线，对容易发生副反应的四氢吡咯环实现了双重保护，从而更利于得到高收率、高纯度的目标产物，而且工艺条件可控度高，更适合工业化放大应用。