一种伊班膦酸钠中间体I及其制备方法与流程

本发明属于药物中间体制备，具体涉及一种伊班膦酸钠中间体i及其制备方法。

背景技术：

1、原发性骨质疏松症，简称骨质疏松症，是一种绝经后妇女和老年人的常见病，以骨量减少和正常骨微结构破坏为特征，骨脆性增加，易导致骨折的全身性疾病。随着人口的老龄化，骨质疏松症的发病率逐渐增加。我国人口基数大，并即将步入老龄化社会，骨质疏松症的危害正日趋显著。特别是骨质疏松性骨折，常见于椎体、髋部和腕部，势必造成巨大的经济和社会负担，因此对骨质疏松症防范的任务紧迫而艰巨。

2、目前临床用于治疗骨质疏松症的药物有抑制骨吸收和促进骨形成两大类。由于骨质疏松症的主要病理生理机制是破骨细胞所介导的骨吸收增加，因此对抑制骨吸收药物的研究更多，已成为国内外所关注的热点之一。双膦酸盐具有强力抑制破骨细胞活性，抑制骨吸收和减低骨转换的作用。70年代初开始相继用于畸形性骨炎、肿瘤骨转移以及其所致的高钙血症都取得疗效，近十年来已被应用于治疗骨质疏松症。

3、新研发的第三代双膦酸盐药物伊班膦酸钠是最新一代药物，抗骨吸收作用强，强度分别是阿伦膦酸钠、帕米膦酸钠、氯屈瞵酸钠和依替膦酸钠的5、500、5000和50000倍，毒副作用小，临床应用也更方便以及疗效持续时间长等众多优势被众多临床医生认可。

4、伊班膦酸钠(ibandronate sodium)，化学名为3-(n-甲基-n-戊基)氨基-1-羟基丙烷-1，1-二膦酸单钠盐一水合物，分子式：c9h22no7p2na·h2o，分子量：359.24，其化学结构式为：

5、

6、国际专利申请wo2007/013097a公开了一种新合成伊班膦酸钠的工艺，该工艺反应式如下：

7、

8、其中包括：在dmf溶剂中，加入3-甲氨基丙腈(xiii)、碳酸钾，室温下滴加溴代正戊烷，滴加完毕后搅拌9-10小时，gc监控反应结束，不经过处理直接用于下一步，将生成的产物3-(n-甲基-n-正戊基胺)丙腈(ii)加入盐酸溶液中进行加热回流，回流4小时后得到3-(n-甲基-n-正戊基胺)丙酸盐酸盐(x)；再以3-(n-甲基-n-正戊基胺)丙酸盐酸盐(x)制备伊班膦酸钠(ia)。

9、该路线中，制备3-(n-甲基-n-正戊基胺)丙腈时，同时会产生多种工艺杂质，其中难免产生与目标化合物结构相似的杂质，经过精制不能有效去除，这些杂质随着反应的进行会衍生至后续反应产生对应的化合物，在生产中较难除去，从而影响伊班膦酸钠的产品纯度，3-甲氨基丙腈衍生的api杂质与原料药质量标准0.1％限度接近，而3,3'-甲基亚胺-二-丙腈衍生的api杂质几乎等比例存在于成品中，为原料药及药品生产质量带来困难。

10、因此，为了控制3-(n-甲基-n-正戊基胺)丙腈的制备过程中多种杂质对成品的影响，在伊班膦酸钠原料药的生产过程中，需在前序步骤中对3-(n-甲基-n-正戊基胺)丙腈的纯度进行控制。

11、目前，对于3-(n-甲基-n-正戊基胺)丙腈的纯化，大多是进行水洗有机萃取，有机物浓缩得到3-(n-甲基-n-正戊基胺)丙腈油状物粗品，由于其独特的物理性质使得油状物难以存储和运输，因而粗品常常不进行纯化就直接进行下一步反应。而在生产中，可依据沸点的不同可以进行蒸馏提纯，尽管可能除去杂质以提高纯度，然而蒸馏提纯操作仍然较为复杂，且会带来较大的收率损失。

12、3-(n-甲基-n-正戊基胺)丙腈中，氰基为强吸电子基团，导致氰基碳链上的电子少，n上的孤对电子少，碱性弱，接近中性，理论上难以成盐。目前无关于3-(n-甲基-n-正戊基胺)丙腈可成盐的报道。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种伊班膦酸钠中间体及其制备方法，通过将经n-烷基化反应生产的油状中间体3-(n-甲基-n-正戊基胺)丙腈进行酸化，固化为盐酸盐，除去杂质，具有收率高，操作简单，便于存储，损耗小等优点。

2、为了达到上述目的，本发明提供如下技术方案：

3、一种伊班膦酸钠中间体i的制备方法，包括以下步骤：

4、1)以3-甲氨基丙腈、溴代正戊烷为起始原料，进行n-烷基反应，生成3-(n-甲基-n-正戊基胺)丙腈，即中间体ii；

5、2)将步骤1)获得的3-(n-甲基-n-正戊基胺)丙腈与氯化氢成盐得到3-(n-甲基-n-正戊基胺)丙腈盐酸盐，即中间体i，反应式如下：

6、

7、优选地，步骤1)中，所述n-烷基化反应在缚酸剂条件下进行，所述缚酸剂选自碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、dipea和/或吡啶中。

8、又，步骤1)中，3-甲氨基丙腈:溴代正戊烷:缚酸剂的摩尔比为1:(1.0～1.2):(1.0～1.3)。

9、进一步，步骤1)中，所述n-烷基化反应的反应温度为60℃～110℃，反应时间为8～24小时。

10、又，步骤2)中，所述氯化氢以氯化氢有机溶液的形式投料，所述有机溶液中包含四氢呋喃、乙酸乙酯、甲醇或乙醇中的一种或一种以上作为有机溶剂。

11、优选地，步骤2)中，所述氯化氢与步骤1)中3-甲氨基丙腈的摩尔比为1.0～1.5:1。

12、进一步，步骤2)中还包括成盐后析晶的步骤，析晶温度为-20℃～30℃，析晶时间为1～20小时。

13、本发明提供所述制备方法制得的中间体i在制备伊班膦酸钠中的用途，中间体i3-(n-甲基-n-正戊基胺)丙腈盐酸盐经水解、双膦化反应、氢氧化钠调ph值得到伊班膦酸钠。

14、本发明提供伊班膦酸钠的中间体i，其为3-(n-甲基-n-正戊基胺)丙腈盐酸盐，结构式如下：

15、

16、3-(n-甲基-n-正戊基胺)丙腈(即中间体a1)制备过程中会产生多种工艺杂质，如未反应完全的起始物料3-甲氨基丙腈(杂质a1-a)、溴代正戊烷(杂质a1-b)，反应过程用到的试剂三乙胺以及副产物3,3'-甲基亚胺-二-丙腈(杂质a1-c)、n,n-二戊基甲胺(杂质a1-d)和二甲氨基丙腈(杂质a1-f)，其中杂质a1-a、杂质a1-c、杂质a1-f与目标化合物结构相似，均为氰基化合物，皆可参与下步骤水解反应，一直衍生至成品中。

17、3-(n-甲基-n-正戊基胺)丙腈在酸水环境下加热后易直接水解为3-(n-甲基-n-正戊基胺)丙酸盐酸盐(即中间体a2)，在此过程中，3-(n-甲基-n-正戊基胺)丙腈中所含有的相似结构的杂质a1-a、杂质a1-c、杂质a1-f同样会水解成对应的杂质a2-a、杂质a2-b、杂质a2-d，结构式如下：

18、

19、这些杂质与产物结构及性质相近，导致难以被去除，继而在后续的双膦化反应中参与反应，变成成品杂质，其中，杂质a2-a经过双膦化反应后衍生为杂质api-c，杂质a2-b经过双膦化反应后衍生为杂质api-d，结构式如下：

20、

21、因此，在水解步骤前，中间体a2中的单杂需控制至小于0.10％，否则在伊班膦酸钠成品中难以去除杂质api-c、api-d。

22、本发明中，通过合理控制酸的形式及用量，在水解步骤前，采用将3-(n-甲基-n-正戊基胺)丙腈进行固化成盐的方式，对其进行纯化。通过加入氯化氢的有机溶液，控制氯化氢用量及溶剂中的含水量，避免3-(n-甲基-n-正戊基胺)丙腈发生降解，保持合适的温度，使3-(n-甲基-n-正戊基胺)丙腈成盐固化；在此过程中，需合理控制成盐条件，若酸添加过多，则3-(n-甲基-n-正戊基胺)丙腈可能发生降解，无法析出固体；若溶剂中含水量过高，也无法获得成盐固体。

23、与现有技术相比，本发明具备如下有益效果：

24、本发明将3-(n-甲基-n-正戊基胺)丙腈进行固化成盐，改善了物料性状，获得较好的固体形态，利于后续中间体的存储和使用，解决了中间体3-(n-甲基-n-正戊基胺)丙腈为油状物，不易存储和投料难的问题。

25、本发明中，将3-(n-甲基-n-正戊基胺)丙腈制备为相应的盐酸盐后，对3-(n-甲基-n-正戊基胺)丙腈的反应中的工艺杂质进行了有效分离，可完全除去杂质a1-a和杂质a1-c，提高了伊班膦酸钠中间体盐酸盐的纯度，简化了伊班膦酸钠原料药中杂质api-d的去除方法，保障了最终成品伊班膦酸钠的安全性和有效性。

26、本发明中，从3-甲氨基丙腈起经两步获得3-(n-甲基-n-正戊基胺)丙腈盐酸盐的总摩尔收率可达到80％-85％，经水解、双膦化反应制备成伊班膦酸钠后，伊班膦酸钠含量大于99.9％，杂质api-c、api-d含量均控制在0.1％以下，符合ich三方协调指导原则《新原料药中的杂质》中的规定。