一种紫萁酮曼尼希碱类衍生物及其合成方法和应用

本发明属于有机化合物合成和医药的，具体涉及一种紫萁酮曼尼希碱类化合物及其合成方法和应用。

背景技术：

1、如今，全球癌症的防治水平和治疗策略都在不断提升，但癌症特别是乳腺癌的发病率仍在增长，世界卫生组织最新的报告显示，乳腺癌发病率位居全球恶性肿瘤首位，化疗作为乳腺癌临床治疗的主要手段，效果已进入瓶颈期，应对乳腺癌仍面临着诸多问题和挑战。

2、虽然有研究表明从桑黄中提取而来的活性单体-紫萁酮对多种肿瘤细胞具有抑制活性，但应用紫萁酮并未缓解恶行肿瘤的发病率和死亡率，紫萁酮作为肿瘤治疗药物在临床中存在着局限性。

3、开发结构新颖、具有更强抑制肿瘤细胞增殖的效果以及具有良好体内外抗肿瘤活性的药物具有十分紧迫的现实需求。

技术实现思路

1、本发明旨在至少在一定程度上解决现有技术中存在的技术问题之一，为此，本发明提供了一种紫萁酮曼尼希碱类衍生物及其合成方法和应用。该类化合物合成方法简单且高效，抗肿瘤活性强且毒性小，可以为医药领域提供较高的应用价值。

2、本发明还提出一种上述紫萁酮曼尼希碱类化合物的合成方法。

3、本发明还提出一种上述紫萁酮曼尼希碱类化合物的应用。

4、根据本发明的一个方面，提出了一种紫萁酮曼尼希碱类化合物，包括式(i)所示结构的化合物及其药学上可接受的盐：

5、

6、其中，r1选自o、n-ch3、n-ch(ch3)2的一种；r2选自h、卤素、烷基、烷氧基和卤代烷基中的一种。

7、根据本发明的一种优选的实施方式，至少具有以下有益效果：

8、本发明提供的紫萁酮曼尼希碱类化合物，在体内外的验证中均具有抗肿瘤效果。在体外对多种肿瘤细胞具有抑制活性，ic50值可达到10μm以下。在balb/c小鼠的4t1移植瘤模型中，给予小鼠40mg/kg的药物，肿瘤的生长抑制率可达到46％，且与阳性药顺铂相比，毒性较小。

9、在本发明的一些实施方式中，所述式(i)中，当r1选自o时，r1选自h、卤素、烷基、烷氧基和卤代烷基中的一种。

10、在本发明的一些实施方式中，所述式(i)中，当r1选自n-ch3时，r1选自卤素和卤代烷基中的一种。

11、在本发明的一些实施方式中，所述式(i)中，当r1选自n-ch(ch3)2时，r1选自h、卤素、烷基、烷氧基和卤代烷基中的一种。

12、在本发明的一些实施方式中，所述式(i)中，当r2选自卤素时，所述卤素包括氟原子、氯原子和溴原子中的一种。

13、在本发明的一些实施方式中，所述式(i)中，当r2选自烷基时，所述烷基包括甲基。

14、在本发明的一些实施方式中，所述式(i)中，当r2选自烷氧基时，所述烷氧基包括甲氧基。

15、在本发明的一些实施方式中，所述式(i)中，当r2选自卤代烷基时，所述三氟甲基包括三氟甲基。

16、在本发明的一些实施方式中，所述紫萁酮曼尼希碱类化合物包括式a1-14、b1-14和c1-4所示结构化合物的至少一种：

17、

18、

19、在本发明的一些实施方式中，所述药学上可接受的盐包括与无机酸和有机酸形成的盐。

20、根据本发明的再一个方面，提出了所述紫萁酮曼尼希碱类化合物的合成方法，其特征在于，包括在碱催化剂的催化下，式(ia)所示3，4-二羟基苯甲醛和式(ib)即丙酮进行羟醛缩合反应，生成式(ic)所示的紫萁酮，随后，紫萁酮与式(id)所示的仲胺类化合物和式(ie)所示的苯甲醛类化合物在甲苯/乙醇/二甲基甲酰胺/乙腈/1，4-二氧六环/四氢呋喃中发生曼尼希反应，得到如式(i)所示的紫萁酮曼尼希碱类化合物：

21、

22、在本发明的一些实施方式中，仲胺类化合物包括吗啉、对甲基哌嗪和对异丙基哌嗪；

23、在本发明的一些实施方式中，苯甲醛类化合物包括下式所示化合物中的至少一种：

24、

25、在本发明的一些实施方式中，所述3，4-二羟基苯甲醛、丙酮和氢氧化钠的摩尔比为1：10～20：2～5。

26、在本发明的一些实施方式中，所述氢氧化钠/氢氧化钾/氢氧化锂的水溶液浓度为10mol/l。

27、在本发明的一些实施方式中，所述紫萁酮、仲胺和苯甲醛的的摩尔比为1：1.3：1.2。

28、在本发明的一些实施方式中，所述反应在溶剂中进行。

29、在本发明的一些实施方式中，所述溶剂为丙酮。

30、在本发明的一些实施方式中，所述溶剂为甲苯/乙醇/二甲基甲酰胺/乙腈/1，4-二氧六环/四氢呋喃。

31、在本发明的一些实施方式中，所述反应的温度为室温。

32、在本发明的一些实施方式中，所述反应的温度约为110℃。

33、在本发明的一些实施方式中，所述反应的温度约为78℃。

34、在本发明的一些实施方式中，所述反应的温度约为153℃。

35、在本发明的一些实施方式中，所述反应的温度约为82℃。

36、在本发明的一些实施方式中，所述反应的温度约为101℃。

37、在本发明的一些实施方式中，所述反应的温度约为66℃。

38、在本发明的一些实施方式中，所述合成方法还包括在所述反应后对所得紫萁酮类衍生物进行提纯。

39、在本发明的一些实施方式中，所述提纯处理方法包括萃取、柱层析和重结晶。

40、在本发明的一些实施方式中，所述萃取采用的萃取剂包括乙酸乙酯和二氯甲烷。

41、在本发明的一些实施方式中，所述干燥的对象为有机相。

42、在本发明的一些实施方式中，所述的柱层析分离为硅胶柱层析。

43、根据本发明的再一个方面，提出了一种抗肿瘤药物，制备原料包括所述的紫萁酮曼尼希碱类化合物，或所述合成方法合成的紫萁酮曼尼希碱类化合物。

44、根据本发明的一种优选的实施方式的药物，至少具有以下有益效果：

45、本发明所提供的紫萁酮曼尼希碱类化合物对多种肿瘤细胞具有广谱的抗肿瘤活性，可以抑制肿瘤细胞的生长。

46、本发明所提供的紫萁酮曼尼希碱类化合物可以通过腹腔注射的方式，对4t1移植瘤模型的balb/c小鼠产生治疗效果且不产生毒性，可作为药物活性成分使用。

47、在本发明的一些实施方式中，所述药物的活性成分包括所述紫萁酮曼尼希碱类化合物。

48、在本发明的一些实施方式中，所述药物的活性成分包括所述紫萁酮曼尼希碱类化合物作为有机合成中间体合成的化合物。

49、在本发明的一些实施方式中，所述药物的制备原料还包括药学上可接受的辅料。

50、在本发明的一些实施方式中，所述辅料包括但不限于溶剂、填充剂、润滑剂、崩解剂、缓冲剂、助溶剂、抗氧化剂、抑菌剂、乳化剂、粘合剂和助悬剂中的至少一种。

51、在本发明的一些实施方式中，所述肿瘤包括乳腺癌、结肠癌、卵巢癌和肺癌中的至少一种。

52、在本发明的一些优选的实施方式中，所述肿瘤包括乳腺癌。

53、本发明提供的制备方法合成路线简单，原料廉价易得，具有适用范围广、产率较高、易储存的优点，可以实现产业化生产，目标化合物性质稳定易于储存。上述制备方法制得的紫萁酮曼尼希碱类化合物可以在体外抑制肿瘤细胞增殖及迁移，促进肿瘤细胞凋亡，在balb/c小鼠的4t1移植瘤模型上也有较好的抗肿瘤效果，并表现出生物安全性。