本发明涉及生物，具体涉及靶向表皮生长因子受体的多肽。
背景技术：
1、表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，egfr）是表皮生长因子受体（humanepidermal growth-factor receptor，her）家族成员之一。her家族包括her1（也被称作erbb1，egfr）、her2（也被称作erbb2，neu）、her3（也被称作erbb3）及her4（也被称作erbb4），该家族在细胞生理过程中发挥重要的调节作用，兼具与细胞外的配体结合功能和传导信号到细胞内并激活细胞内信号通路的功能。
2、egfr是一种跨膜糖蛋白，由三个部分组成：胞外结构域（n端）、穿膜结构域（疏水的α螺旋结构）和胞内结构域（c端），属于酪氨酸激酶型受体，分子量约为170kda。egfr位于细胞膜表面，通过与配体结合被激活，其配体包括表皮生长因子（epidermal growth factor，egf）和转化生长因子α（transforming growth factor α，tgfα）。配体与egfr的胞外结构域结合，形成同质或异质二聚体（例如由单体转化为二聚体，或与her家族的其他成员如erbb2/her2/neu等聚合形成二聚体）。egfr二聚后发生受体自磷酸化，自磷酸化位点包括y992，y1045，y1068，y1148和y1173等。这些位点的自磷酸化可以引导下游的磷酸化，并激活其位于细胞内的激酶通路，包括mapk，akt和jnk通路，诱导细胞增殖。
3、egfr表达于正常上皮细胞表面，而研究表明egfr在许多实体肿瘤中高表达或异常表达，egfr的过表达和肿瘤细胞的转移、浸润、预后差有关。因此，开发针对egfr靶点的药物对于肿瘤的治疗具有重要意义。示例性的，zl201210491720.3公开了一种靶向egfr的多肽，其涉及来自于egfr主要自磷酸化作用位点的小肽ey1068inq，pdy1148qqd，aey1173lr，得到的小肽具有良好的egfr靶向性，可用于构建靶向治疗egfr高表达的肿瘤的载体。
4、进一步，与分子量较大的蛋白质相比，分子量较小的肽类具有性质稳定，易于合成、改造和优化，以及产品纯度高等优点，是生物制药领域研究的热点之一。目前，以多肽为基础的药物开发主要包括多肽疫苗、抗肿瘤多肽、多肽导向药物（或称多肽靶向药物）、细胞因子模拟肽、抗菌性活性肽、诊断用多肽等，其中多肽导向药物是将具有结合能力的多肽与细胞毒素或细胞因子等进行融合，将其导向至多肽靶点，发挥治疗作用，同时减少毒副作用，多肽靶向药物是目前药物开发中的热点。
5、目前，获得靶向多肽的方法主要包括：（1）从自然界中寻找天然的未知多肽；（2）从人工构建的多肽库中筛选，筛选方法包括例如噬菌体展示技术等。噬菌体展示技术是通过将不同的外源dna序列插入噬菌体的外壳蛋白基因中，在阅读框正确且不影响其他外壳蛋白正常功能的情况下，外源基因与噬菌体外壳蛋白融合，并通过子代噬菌体的重新组装展现在其表面，形成噬菌体展示文库。噬菌体表面的由外源dna序列编码的多肽仍保持独立的空间结构和生物活性。随后，从文库中捕捉能特异结合靶蛋白的噬菌体，通过感染细胞宿主（通常为大肠杆菌）进行孵育和扩增。如此经过3~5轮的淘选后，便可高度富集能够特异性结合靶蛋白的噬菌体，最终获得能识别靶分子的多肽。噬菌体展示技术是一种简便、有效、易于控制的用于表达外源基因的操作系统，实现了表型和基因型的统一，具有广泛的应用前景。
技术实现思路
1、由于egfr的过表达与肿瘤的发生、发展以及预后密切相关，现有技术已经针对靶向egfr的药物进行了研究和开发，但这样的研究仍然不能说是足够的。
2、针对靶向egfr的多肽导向药物的开发需求，本领域仍然需要提供能够靶向egfr的多肽，以便能够为egfr靶向药物的开发提供帮助。
3、为了满足上述需要，本发明提供了以下技术方案。
4、实施方案[1].一种靶向表皮生长因子受体的多肽，其特征在于，所述多肽包含如下（a）~（c）中任一项所示的氨基酸序列：
5、（a）如seq id no.1~6中任一项所示的氨基酸序列；
6、（b）在如seq id no.1~6中任一项所示的氨基酸序列中取代、缺失或添加一个或多个氨基酸且具有靶向表皮生长因子受体的活性的氨基酸序列；
7、（c）与如seq id no.1~6中任一项所示的氨基酸序列具有至少80%、90%、95%、97%、98%或99%序列同一性且具有靶向表皮生长因子受体的活性的氨基酸序列。
8、实施方案[2].根据实施方案[1]所述的多肽，其特征在于，所述多肽包含如seq idno.1~6中任一项所示的氨基酸序列。
9、实施方案[3].根据实施方案[1]所述的多肽，其特征在于，所述多肽由如seq idno.1~6中任一项所示的氨基酸序列组成。
10、实施方案[4].根据实施方案[1]至[3]中任一项所述的多肽，其特征在于，所述多肽为环肽，且其中所述多肽通过所述氨基酸序列的n末端残基与c末端残基的侧链形成链内二硫键以成环。
11、实施方案[5].一种多核苷酸，其特征在于，所述多核苷酸编码根据实施方案[1]至[4]中任一项所述的多肽。
12、实施方案[6].一种表达载体，其特征在于，所述表达载体包含根据实施方案[5]所述的多核苷酸；
13、优选地，所述表达载体包括质粒载体和病毒载体；
14、更优选地，所述质粒载体包括pet系列载体，和/或，更优选地，所述病毒载体包括噬菌体。
15、实施方案[7].一种宿主细胞，其特征在于，所述宿主细胞包含根据实施方案[6]所述的表达载体；
16、优选地，所述宿主细胞包括真核细胞和原核细胞；
17、更优选地，所述真核细胞包括酵母，和/或，更优选地，所述原核细胞包括大肠杆菌。
18、实施方案[8].根据实施方案[1]至[4]中任一项所述的多肽的制备方法，其特征在于，所述方法包括培养根据实施方案[7]所述的宿主细胞并表达所述多肽的步骤。
19、实施方案[9].包含根据实施方案[1]至[4]中任一项所述多肽的偶联物；
20、优选地，所述偶联物包含与所述多肽偶联的治疗剂；
21、或者优选地，所述偶联物包含与所述多肽偶联的检测剂或诊断剂。
22、实施方案[10].一种药物，其特征在于，所述药物包含与根据实施方案[1]至[4]中任一项所述的多肽偶联的治疗剂；
23、优选地，所述治疗剂为抗肿瘤药；
24、或者优选地，所述治疗剂为细胞毒性剂、化疗剂或放疗剂；
25、再优选地，所述治疗剂直接或通过接头与所述的多肽偶联；
26、再优选地，所述药物靶向表皮生长因子受体(egfr)；
27、更优选地，所述靶向表皮生长因子受体的药物用于预防和/或治疗肿瘤；
28、甚至更优选地，所述肿瘤包括肺癌、结直肠癌、胰腺癌、乳腺癌、肾癌、卵巢癌、头颈癌、膀胱癌和前列腺癌中的至少一种；更优选地，所述肿瘤为非小细胞肺癌。
29、实施方案[11].一种检测或诊断试剂盒，其包括根据实施方案[1]至[4]中任一项所述的多肽或根据实施方案[9]所述的偶联物。
30、实施方案[12].根据实施方案[1]至[4]中任一项所述的多肽在制备靶向表皮生长因子受体的药物中的用途；
31、优选地，所述靶向表皮生长因子受体的药物用于预防和/或治疗肿瘤；
32、更优选地，所述肿瘤包括肺癌、结直肠癌、胰腺癌、乳腺癌、肾癌、卵巢癌、头颈癌、膀胱癌和前列腺癌中的至少一种；更优选地，所述肿瘤为非小细胞肺癌。
33、本发明提供的靶向表皮生长因子受体的多肽，具有相对较小的分子量，性质稳定，容易合成。实验证实，本发明提供的多肽具有与egfr极强的亲和力，能够为以egfr为靶点的多肽导向药物的开发提供有力支持。