一类2-氨基嘧啶类化合物及其药物组合物和用途的制作方法

本发明涉及生物医药领域，具体地涉及一类2-氨基嘧啶类化合物及其药物组合物和用途。

背景技术：

1、toll样受体(tlr)家族在病原体识别和先天免疫的激活中起到重要的作用。toll样受体8(tlr8)主要由骨髓免疫细胞表达，并且该受体的激活刺激广泛的免疫反应。tlr8的信号通路可以被细菌单链rna，小分子激动剂和micrornas活化。激活tlr8后导致产生th1极性细胞因子，如il-12，il-18，tnf-a和ifn-γ和各种共刺激因子如cd80，cd86。这些细胞因子能激活和放大先天免疫和适应性免疫应答，并在涉及自身免疫、炎症、过敏、哮喘、移植物排斥、移植物抗宿主疾病、感染、肿瘤、和免疫缺陷的各种各样的病症中提供治疗益处。例如，关于乙型肝炎，tlr8对专职抗原呈递细胞(papc)和其他肝内免疫细胞的激活与il-12和促炎细胞因子的诱导相关，这预期增强hbv特异性t细胞应答，激活肝内nk细胞并驱动抗病毒免疫的重建。

2、目前，还未见tol l样受体(例如tlr8)的调节剂上市。鉴于治疗广泛疾病的潜力，开发具有高活性、高选择性、低毒性且优异药代的tlr8调节剂是非常有必要的。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种式i所示化合物及其在抗病毒、抗感染、自身免疫、肿瘤等疾病领域的用途。

2、本发明的第一方面，提供了式i所示化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐：

3、

4、其中，

5、x选自下组：n、cr7；

6、y选自下组：nh、o；

7、z选自下组：-n(h)c(o)r4、-oh；

8、r1、r3独立选自下组：氢、卤素、c1-c6烷基、羟基、氨基；所述烷基任选被1-3个选自下组的取代基取代：氢、卤素、羟基、c1-c6烷基胺基、c1-c6烷氧基、氰基、c1-c6烷基-c(o)nh-、c1-c6烷基-nh-c(o)-、c1-c6烷基、c3-c10环烷基、c3-c10杂环烷基、卤素取代的c1-c6烷基、c3-c10杂芳基、c6-c12芳基；

9、r2选自下组：c3-c10环烷基、c3-c10杂环烷基、-nr8r9、-or8、-sr8、-s(o)2r8、-n(r10)cor11、-n(r10)s(o)2r11、-conr10r11、-cor10、-s(o)2nr10r11；所述环烷基、杂环烷基任选被1-3个选自下组的取代基取代：氢、卤素、羟基、c1-c6烷基胺基、c1-c6烷氧基、氰基、c1-c6烷基-c(o)nh-、＝o、c1-c6烷基-nh-c(o)-、c1-c6烷基、c3-c10环烷基、c3-c10杂环烷基、卤素取代的c1-c6烷基、c3-c10杂芳基、c6-c12芳基；

10、r4、r5、r6独立选自下组：卤素、c1-c6烷基、c3-c10环烷基、c3-c10杂环烷基、c3-c10杂芳基和c6-c12芳基；所述烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、芳基任选被1-3个选自下组的取代基取代：氢、卤素、羟基、氨基、c1-c6烷基胺基、c1-c6烷氧基、氰基、c1-c6烷基-c(o)nh-、c1-c6烷基-nh-c(o)-、c1-c6烷基、c3-c10环烷基、c3-c10杂环烷基、卤素取代的c1-c6烷基、c3-c10杂芳基、c6-c12芳基；

11、r7选自下组：氢、卤素、c1-c6烷基；所述烷基任选被1-3个选自下组的取代基取代：氢、卤素、羟基、氨基；

12、r8选自下组：c3-c10环烷基、c3-c10杂环烷基、c3-c10杂芳基和c6-c10芳基；所述环烷基、杂环烷基、杂芳基、芳基任选被1-3个选自下组的取代基取代：氢、卤素、羟基、氨基、c1-c6烷基胺基、c1-c6烷氧基、氰基、c1-c6烷基-c(o)nh-、c1-c6烷基-nh-c(o)-、c1-c6烷基、c3-c10环烷基、c3-c10杂环烷基、卤素取代的c1-c6烷基、c3-c10杂芳基、c6-c12芳基；

13、r9、r10、r11独立选自下组：氢、羟基、c1-c6烷基、c3-c10环烷基、c3-c10杂环烷基、c3-c10杂芳基和c6-c10芳基，所述烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、芳基任选被1-3个选自下组的取代基取代：氢、卤素、羟基、氨基、(c1-c6烷基)2n-、c1-c6烷氧基、氰基、c1-c6烷基-c(o)nh-、c1-c6烷基-nh-c(o)-、c1-c6烷基、c3-c10环烷基、c3-c10杂环烷基、卤素取代的c1-c6烷基、c3-c10杂芳基、c6-c12芳基；

14、或r10和r11及其各自连接的n、c或s形成c3-c10杂环烷基、6-12元并杂环或c3-c10杂芳基，所述杂环烷基任选被1-3个选自下组的取代基取代：氢、卤素、羟基、氨基、(c1-c6烷基)2n-、c1-c6烷氧基、氰基、c1-c6烷基-c(o)nh-、c1-c6烷基-nh-c(o)-、c1-c6烷基、c3-c10环烷基、c3-c10杂环烷基、卤素取代的c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c3-c10杂芳基、c6-c12芳基；

15、并且，所述杂环烷基包含1、2或3个选自n、o和s的杂原子；

16、所述杂芳基包含1、2或3个选自n、o和s的杂原子；

17、所述6-12元并杂环包含1、2、3或4个选自n、o和s的杂原子。

18、在另一优选例中，x选自下组：n、cr7；

19、y为nh；

20、z选自下组：-n(h)c(o)r4、-oh；

21、r1、r3独立选自下组：氢、卤素、c1-c6烷基，所述烷基任选被1-3个选自下组的取代基取代：氢、卤素；

22、r2选自下组：c3-c10环烷基、c3-c10杂环烷基、-nr8r9、-or8、-sr8、-s(o)2r8、-n(r10)cor11、-n(r10)s(o)2r11、-conr10r11、-cor10、-s(o)2nr10r11；所述环烷基、杂环烷基任选被1-3个选自下组的取代基取代：氢、＝o、卤素；

23、r4选自下组：c1-c6烷基、c3-c10环烷基、c3-c10杂环烷基；所述烷基、环烷基、杂环烷基任选被1-3个选自下组的取代基取代：氢、卤素、c1-c6烷基胺基；

24、r5、r6分别独立地为c1-c6烷基；所述烷基任选被1-3个选自下组的取代基取代：氢、卤素；

25、r7选自下组：氢、卤素、c1-c6烷基；所述烷基任选被1-3个选自下组的取代基取代：氢、卤素；

26、r8选自下组：c3-c10环烷基、c3-c10杂环烷基、c3-c10杂芳基和c6-c12芳基；所述环烷基、杂环烷基、杂芳基、芳基任选被1-3个选自下组的取代基取代：氢、卤素、羟基；

27、r9、r10、r11独立选自下组：氢、羟基、c1-c6烷基、c3-c10环烷基、c3-c10杂环烷基、c3-c10杂芳基和c6-c12芳基，所述烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、芳基任选被1-3个选自下组的取代基取代：氢、卤素、(c1-c6烷基)2n-、c1-c6烷基；

28、或r10和r11及其各自连接的n、c或s形成c3-c10杂环烷基、6-12元并杂环或c3-c10杂芳基，所述杂环烷基任选被1-3个选自下组的取代基取代：氢、卤素、羟基、(c1-c6烷基)2n-、c1-c6烷氧基、c3-c10杂环烷基。

29、在另一优选例中，x为n；

30、y为nh；

31、z选自下组：-n(h)c(o)r4、-oh；

32、r1、r3独立选自下组：氢、卤素、c1-c6烷基，所述烷基任选被1-3个选自下组的取代基取代：氢、卤素；

33、r2选自下组：-nr8r9、-conr10r11、-cor10、-s(o)2nr10r11；

34、r4选自下组：c1-c6烷基、c3-c10环烷基；所述烷基、环烷基任选被1-3个选自下组的取代基取代：氢、卤素、c1-c6烷基胺基；

35、r5、r6分别独立地为c1-c6烷基；所述烷基任选被1-3个选自下组的取代基取代：氢、卤素；

36、r8选自下组：c3-c10环烷基；所述环烷基任选被1-3个选自下组的取代基取代：氢、卤素、羟基；

37、r9为h；

38、r10、r11独立选自下组：氢、羟基、c1-c6烷基、c3-c10环烷基、c3-c10杂环烷基、c3-c10杂芳基和c6-c12芳基，所述烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、芳基任选被1-3个选自下组的取代基取代：氢、卤素、(c1-c6烷基)2n-、c1-c6烷基；

39、或r10和r11及其各自连接的n形成c3-c10杂环烷基，所述杂环烷基任选被1-3个选自下组的取代基取代：氢、卤素、羟基、(c1-c6烷基)2n-、c1-c6烷氧基、c3-c10杂环烷基。

40、在另一优选例中，x为n；

41、y为nh；

42、z选自下组：-n(h)c(o)r4、-oh；

43、r1、r3独立选自下组：氢、卤素；

44、r2为-conr10r11；

45、r4为ch3-、

46、r5、r6分别独立为c1-c6烷基；

47、r10、r11独立选自下组：氢、c1-c6烷基、c3-c10环烷基，所述烷基、环烷基任选被1-3个选自下组的取代基取代：氢、卤素、(c1-c6烷基)2n-、c1-c6烷基；

48、或r10和r11及其各自连接的n形成c3-c10杂环烷基，所述杂环烷基任选被1-3个选自下组的取代基取代：氢、卤素、羟基、(c1-c6烷基)2n-、c1-c6烷氧基。

49、在另一优选例中，x为n；

50、y为nh；

51、z选自下组：-n(h)c(o)r4、-oh；

52、r1、r3独立选自下组：氢、卤素；

53、r2为-conr10r11；

54、r4为甲基；

55、r5为甲基；

56、r6为正丁基；

57、r10、r11独立选自下组：氢、c1-c6烷基、c3-c10环烷基，所述烷基、环烷基任选被1-3个选自下组的取代基取代：氢、卤素、(c1-c6烷基)2n-、c1-c6烷基；

58、或r10和r11及其各自连接的n形成c3-c10杂环烷基，所述杂环烷基任选被1-3个选自下组的取代基取代：氢、卤素、羟基、(c1-c6烷基)2n-、c1-c6烷氧基。

59、在另一优选例中，x为n；

60、y为nh；

61、z选自下组：-n(h)c(o)r4、-oh；

62、r1、r3独立选自下组：氢、卤素；

63、r2为-conr10r11；

64、r4为甲基；

65、r5为甲基；

66、r6为正丁基；

67、r10、r11独立选自下组：氢、c1-c6烷基、c3-c10环烷基，所述烷基、环烷基任选被1-3个选自下组的取代基取代：氢、卤素、(c1-c6烷基)2n-、c1-c6烷基。

68、在另一优选例中，x为n；

69、y为nh；

70、z选自下组：-n(h)c(o)r4、-oh；

71、r1、r3独立选自下组：氢、卤素；

72、r2为-cor10；

73、r4为甲基；

74、r5为甲基；

75、r6为正丁基；

76、r10选自下组：羟基、c1-c6烷基、c3-c10环烷基、c3-c10杂芳基，所述烷基、环烷基、杂芳基任选被1-3个选自下组的取代基取代：氢、卤素、c1-c6烷基。

77、在另一优选例中，x为n；

78、y为nh；

79、z选自下组：-n(h)c(o)r4、-oh；

80、r1、r3独立选自下组：氢、卤素；

81、r2为-cor10；

82、r4为甲基；

83、r5为甲基；

84、r6为正丁基；

85、r10选自下组：c1-c6烷基、c3-c10环烷基。

86、在另一优选例中，x为n；

87、y为nh；

88、z选自下组：-n(h)c(o)r4、-oh；

89、r1、r3独立选自下组：氢、卤素；

90、r2为-nr8r9；

91、r4选自下组：ch3-、

92、r5为甲基；

93、r6为正丁基；

94、r8为c3-c10环烷基；所述环烷基任选被1-3个选自下组的取代基取代：氢、卤素、羟基；

95、r9为氢。

96、在另一优选例中，x选自下组：n、cr7；

97、y为nh；

98、z选自下组：-n(h)c(o)r4、-oh；

99、r1、r3独立选自下组：氢、卤素；

100、r4选自下组：ch3-、

101、r5、r6分别独立为c1-c6烷基；

102、r7选自下组：氢、卤素。

103、在另一优选例中，x选自下组：n、cr7；

104、y为nh；

105、z选自下组：-n(h)c(o)r4、-oh；

106、r1、r3独立选自下组：氢、卤素；

107、r4为甲基；

108、r5为甲基；

109、r6为正丁基；

110、r7选自下组：氢、卤素。

111、在另一优选例中，x为n；

112、r2选自下组：-conr10r11、-cor10、-s(o)2nr10r11；

113、r10、r11独立选自下组：氢、羟基、c1-c6烷基、c3-c10环烷基、c3-c10杂环烷基、c3-c10杂芳基和c6-c12芳基，所述烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、芳基任选被1-3个选自下组的取代基取代：氢、卤素、(c1-c6烷基)2n-、c1-c6烷基；

114、或r10和r11及其连接的n形成c3-c10杂环烷基、6-12元并杂环或c3-c10杂芳基，所述杂环烷基任选被1-3个选自下组的取代基取代：氢、卤素、羟基、(c1-c6烷基)2n-、c1-c6烷氧基、c3-c10杂环烷基。

115、在另一优选例中，x为n；

116、r2选自下组：-nr8r9、-or8、-sr8、-s(o)2r8；

117、r8选自下组：c3-c10环烷基、c3-c10杂环烷基、c3-c10杂芳基和c6-c12芳基；所述环烷基、杂环烷基、杂芳基、芳基任选被1-3个选自下组的取代基取代：氢、卤素、羟基；

118、r9选自下组：氢、羟基、c1-c6烷基、c3-c10环烷基、c3-c10杂环烷基、c3-c10杂芳基和c6-c12芳基，所述烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、芳基任选被1-3个选自下组的取代基取代：氢、卤素、(c1-c6烷基)2n-、c1-c6烷基。

119、在另一优选例中，r2选自下组：c3-c10环烷基、c3-c10杂环烷基；所述环烷基、杂环烷基任选被1-3个选自下组的取代基取代：氢、＝o、卤素。

120、在另一优选例中，所述化合物选自下组：

121、

122、

123、在另一优选例中，所述化合物选自下组：

124、

125、

126、本发明的第二方面，提供了一种药物组合物，含有：

127、i)一种或多种本发明第一方面所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐；和

128、ii)药学上可接受的载体。

129、本发明的第三方面，提供了一种本发明第一方面所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐的用途，用于选自下组的用途：

130、1)制备用于抗肿瘤的药物；

131、2)制备用于抗病毒的药物；

132、3)制备用于抗感染的药物；

133、4)制备用于预防和/或治疗与自身免疫相关的疾病的药物。

134、在另一优选例中，所述肿瘤选自下组：肺癌、肝癌、食道癌、乳腺癌、脑癌、前列腺癌、黑色素瘤、白血病。

135、在另一优选例中，所述病毒选自下组：流感病毒、柯萨奇病毒、乙型肝炎病毒(hbv)、丙型肝炎病毒(hcv)、人类免疫缺陷病毒(hiv)、登革热病毒、脊髓灰质炎病毒。

136、在另一优选例中，所述感染为选自下组物质的感染：病毒、衣原体、支原体、细菌、真菌、寄生虫。

137、在另一优选例中，所述与自身免疫相关的疾病选自下组：类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、胰岛素依赖性糖尿病、动脉硬化、炎性肠疾病。

138、本发明的第四方面，提供了一种tlr8调节剂，包含一种或多种本发明第一方面所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐。

139、本发明的第五方面，提供了一种调节tlr8的方法，向所需患者施用调节有效量的一种或多种本发明第一方面所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐。

140、应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。