多靶向化合物及其应用的制作方法

本发明涉及一种多靶向化合物、包含或组成为所述化合物的药物组合物、包含或组成为所述化合物或药物组合物的试剂盒，以及所述化合物或药物组合物在诊断或治疗疾病中的用途。

背景技术：

1、成纤维细胞活化蛋白(fibroblast activationprotein，fap)是一种膜丝氨酸肽酶，表达于肿瘤间质活化的成纤维细胞表面，在肿瘤的发生发展过程中发挥重要作用。既往研究表明，fap在正常人组织中一般无表达，但是选择性地高表达于90％以上的上皮恶性肿瘤的基质成纤维细胞表面，包括乳腺癌、卵巢癌、肺癌、结直肠癌、胃癌和胰腺癌等。鉴于其在肿瘤中的广泛表达及重要作用，fap已成为肿瘤显像和治疗的重要靶点。

2、4型c-x-c趋化因子受体(cxcr4)也称为融合素或分化簇184(cd184)，为一种七跨膜g蛋白偶联受体(gpcr)，属于i类gpcr或视紫质样gpcr家族。在正常生理学条件下，cxcr4行使多个角色并且主要表达于造血和免疫系统中。最初发现cxcr4为参与人类免疫缺陷病毒(hiv)细胞进入的辅助受体之一。后续研究表明，其表达于许多组织包括脑、胸腺、淋巴组织、脾脏、胃和小肠以及特定细胞类型例如造血干细胞(hsc)、成熟淋巴细胞和成纤维细胞中。cxcl12先前命名为sdf-1α，为唯一已知的cxcr4配体。在胚胎发育期间以及作为对损伤和炎症的反应，cxcr4介导干细胞迁移。已经证明cxcr4在人类疾病例如细胞增殖性病症、阿茲海默氏病(alzheimer's disease)、hiv、类风湿性关节炎、肺纤维化等中有多个角色。

3、整合素αvβ3(integrinαvβ3)是位于细胞表面的异源二聚体受体，在正常血管内皮和上皮细胞很少表达，但在肺癌、骨肉瘤、成神经细胞瘤、乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌、胶质母细胞瘤及浸润性黑色素瘤等多种实体肿瘤细胞表面有高水平的表达，而且在所有肿瘤组织新生血管内皮细胞膜有高表达，提示整合素αvβ3在肿瘤生长、侵袭和转移过程中起着关键作用。含精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(rgd)序列的多肽能与整合素αvβ3特异性结合。多种放射性核素标记的rgd肽已在多种荷瘤动物模型成像研究中获得成功。

4、胃泌素释放肽(grp)的作用主要是通过与其受体——grp受体(grpr)结合来介导的，grpr是最初从小细胞肺癌细胞系中分离出来的g蛋白偶联受体。grp/grpr通路的上调已在几种癌症中得到报道，包括乳腺癌、前列腺癌、子宫癌、卵巢癌、结肠癌、胰腺癌、胃癌、肺癌(小细胞和非小细胞肺癌)、头颈部鳞状细胞癌和各种脑瘤和神经瘤。

5、在临床方面，通过放射性核素标记的靶向化合物已在肿瘤精准成像领域取得了重要进展。单一靶点的放射性配体，要求肿瘤组织特异性高表达某种受体且正常组织不表达或是低表达这种受体。而在肿瘤生长过程中，肿瘤细胞表面的受体会呈现异质性和不均一性，即便同种肿瘤患者，其肿瘤组织表达的受体类型或表达水平也会不一致。目前报道的探针存在摄取值不高等缺陷，诊断的灵敏度和治疗效果有待提高。

技术实现思路

1、为了解决现有技术中存在的上述技术问题之一，本发明提供了一种多靶向化合物及其制备方法和应用。该化合物除了能够靶向fap受体以外，还能同时靶向cxcr4、αvβ3或grpr受体。

2、本发明提供了一种化合物，其具有式(i)所示结构或为其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，

3、

4、其中，

5、r1、r3和r4各自独立地选自键、-u1-g1-a1-l-a2-g2-u2-或亚杂烷基，r1、r3和r4中至少有一个为-u1-g1-a1-l-a2-g2-u2-；或为r3和r4中至少有一个为-u1-g1-a1-l-a2-g2-u2-；

6、l为或键，n1、n2、n3和n4各自独立地为0、1、2或3；

7、a1和a2各自独立地选自键、-c(＝o)nh-、-nhc(＝o)-或-c(＝o)-；

8、g1和g2各自独立地选自键、亚杂烷基或z1和z2各自独立地选自0、1、2或3；

9、u1和u2各自独立地选自键、各t1独立地选自1、2、3或4；

10、u1、g1、a1、l、a2、g2和u2不同时为键；

11、m1、m2、m3和m4各自独立地选自0、1、2、3、4或5；

12、q1、q2和q3中之一为螯合基团，另一为靶向fap受体的基团，再另一为靶向其他受体的基团，所述其他受体选自cxcr4受体、αvβ3受体或grpr受体。

13、在一些实施例中，q1为螯合基团。在一些实施例中，q2为靶向fap受体的基团；q3为靶向所述其他受体的基团，所述其他受体选自cxcr4受体、αvβ3受体或grpr受体。在一些实施例中，q2为靶向所述其他受体的基团，所述其他受体选自cxcr4受体、αvβ3受体或grpr受体；q3为靶向fap受体的基团。

14、在一些实施例中，q2为螯合基团。在一些实施例中，q1为靶向fap受体的基团；q3为靶向所述其他受体的基团，所述其他受体选自cxcr4受体、αvβ3受体或grpr受体。在一些实施例中，q1为靶向所述其他受体的基团，所述其他受体选自cxcr4受体、αvβ3受体或grpr受体；q3为靶向fap受体的基团。

15、在一些实施例中，q3为螯合基团。在一些实施例中，q1为靶向fap受体的基团；q2为靶向所述其他受体的基团，所述其他受体选自cxcr4受体、αvβ3受体或grpr受体。在一些实施例中，q1为靶向所述其他受体的基团，所述其他受体选自cxcr4受体、αvβ3受体或grpr受体；q2为靶向fap受体的基团。

16、在一些实施例中，q1、q2和q3中之一为螯合基团，另一为靶向fap受体的基团，再另一为靶向cxcr4受体的基团。在一些实施例中，q1为靶向fap受体的基团，q2为靶向cxcr4受体的基团，q3为螯合基团；或者q2为靶向fap受体的基团，q1为靶向cxcr4受体的基团，q3为螯合基团。

17、在一些实施例中，q1、q2和q3中之一为螯合基团，另一为靶向fap受体的基团，再另一为靶向αvβ3受体的基团。在一些实施例中，q1为靶向fap受体的基团，q2为靶向αvβ3受体的基团，q3为螯合基团；或者q2为靶向fap受体的基团，q1为靶向αvβ3受体的基团，q3为螯合基团。

18、在一些实施例中，q1、q2和q3中之一为螯合基团，另一为靶向fap受体的基团，再另一为靶向grpr受体的基团。在一些实施例中，q1为靶向fap受体的基团，q2为靶向grpr受体的基团，q3为螯合基团；或者q2为靶向fap受体的基团，q1为靶向grpr受体的基团，q3为螯合基团。

19、在一些实施例中，q1为靶向fap受体的基团，q2为靶向cxcr4受体的基团，q3为螯合基团。

20、在一些实施例中，q2为靶向fap受体的基团，q1为靶向cxcr4受体的基团，q3为螯合基团。

21、在一些实施例中，q1为靶向fap受体的基团，q2为靶向αvβ3受体的基团，q3为螯合基团。

22、在一些实施例中，q2为靶向fap受体的基团，q1为靶向αvβ3受体的基团，q3为螯合基团。

23、在一些实施例中，q1为靶向fap受体的基团，q2为靶向grpr受体的基团，q3为螯合基团。

24、在一些实施例中，q2为靶向fap受体的基团，q1为靶向grpr受体的基团，q3为螯合基团。

25、在一些实施例中，r3包括主链中的硫醚键让化合物的肿瘤靶向性能更佳。

26、在一些实施例中，所述亚杂烷基为含有至少一个硫原子的亚烷基。在一些实施例中，所述亚杂烷基为-(ch2)q-s-(ch2)p-，p和q各自独立地选自0、1、2、3、4或5，且p和q不同时为0。在一些实施例中，p为0或1；q为1或2。

27、在一些实施例中，所述的化合物具有式(i’-a)所示结构，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐：

28、

29、各符号具有如式(i)中的定义，

30、优选地，q1为靶向fap受体的基团，q2为靶向所述其他受体例如cxcr4受体、αvβ3受体或grpr受体的基团，q3为螯合基团；或者q2为靶向fap受体的基团，q1为靶向所述其他受体例如cxcr4受体、αvβ3受体或grpr受体的基团，q3为螯合基团；

31、优选地，r1和r3中，一个选自-u1-g1-a1-l-a2-g2-u2-，另一个选自键、u1或g1；

32、l为n1、n2、n3和n4各自独立地为0、1、2或3；

33、a1和a2各自独立地选自键、-c(＝o)nh-、-nhc(＝o)-或-c(＝o)-；

34、g1和g2各自独立地选自键、-(ch2)q-s-(ch2)p-，或z1和z2各自独立地选自0、1、2或3；p和q各自独立地选自0、1、2、3、4或5，且p和q不同时为0；

35、u1和u2各自独立地选自键、各t1独立地选自1、2、3或4；

36、m1、m2、m3和m4各自独立地选自0、1、2、3、4或5。

37、在一些实施例中，所述化合物具有式i’-b所示的结构，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐：

38、

39、各符号具有如式(i)中的定义，

40、优选地，q1为靶向fap受体的基团，q2为靶向所述其他受体例如grpr受体的基团，q3为螯合基团；或者q2为靶向fap受体的基团，q1为靶向所述其他受体例如grpr受体的基团，q3为螯合基团；

41、r1和r3中，一个选自-u1-g1-a1-l-a2-g2-u2-，另一个选自键、-(ch2)q-s-(ch2)p-、u1或g1；p和q各自独立地选自0、1、2、3、4或5，且p和q不同时为0；

42、l为n1、n2、n3和n4各自独立地为0、1、2或3；

43、a1和a2各自独立地选自键、-c(＝o)nh-、-nhc(＝o)-或-c(＝o)-；

44、g1和g2各自独立地选自键或z1和z2各自独立地选自0、1、2或3；

45、u1和u2各自独立地选自键、各t1独立地选自1、2、3或4；

46、m1、m2和m3各自独立地选自0、1、2、3、4或5。

47、在一些实施例中，所述化合物具有式i’-c所示结构，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐；

48、

49、各符号定义与所述式i中的定义相同，优选地，q1为靶向fap受体的基团，q3为靶向其他受体例如αvβ3受体的基团，q2为螯合基团；或者q3为靶向fap受体的基团，q1为靶向其他受体例如αvβ3受体的基团，q2为螯合基团；

50、优选地，r1和r4中，一个选自-u1-g1-a1-l-a2-g2-u2-，另一个选自键、-(ch2)q-s-(ch2)p-、u1或g1；p和q各自独立地选自0、1、2、3、4或5，且p和q不同时为0；

51、或，为r4为-u1-g1-a1-l-a2-g2-u2-；

52、l为n1、n2、n3和n4各自独立地为0、1、2或3；

53、a1和a2各自独立地选自键、-c(＝o)nh-、-nhc(＝o)-或-c(＝o)-；

54、g1和g2各自独立地选自键或z1和z2各自独立地选自0、1、2或3；

55、u1和u2各自独立地选自键、各t1独立地选自1、2、3或4；

56、m1、m2和m3各自独立地选自0、1、2、3、4或5。

57、在一些实施例中，所述化合物具有i-2所示的结构或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐：

58、

59、式i-2中，q1、q2、q3的定义与式(i)中的定义相同；优选地，q1为靶向fap受体的基团；q2为靶向其他受体例如cxcr4受体的基团；q3为螯合基团；或者q1为靶向其他受体例如cxcr4受体的基团；q2为靶向fap受体的基团；q3为螯合基团。

60、在一些实施例中，所述化合物具有式i-1、i-3或i-4所示的结构或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐：

61、

62、其中，q1、q2、q3的定义与式(i)中的定义相同；优选地，q2为靶向fap受体的基团；q1为靶向其他受体例如cxcr4受体的基团；q3为螯合基团；或者q1为靶向fap受体的基团；q2为靶向其他受体例如cxcr4受体的基团；q3为螯合基团。

63、在一些实施例中，所述化合物具有式i-5、i-6、i-7或i-8所示的结构或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐：

64、

65、式i-5中，q1、q2、q3的定义与式(i)中的定义相同；优选地，q1为靶向其他受体例如grpr受体的基团；q2为靶向fap受体的基团；q3为螯合基团；或q2为靶向其他受体例如grpr受体的基团；q1为靶向fap受体的基团；q3为螯合基团；

66、

67、式i-6中，q1、q2、q3的定义与式(i)中的定义相同；优选地，q1为靶向fap受体的基团；q2为靶向其他受体例如grpr受体的基团；q3为螯合基团；或q2为靶向fap受体的基团；q1为靶向其他受体例如grpr受体的基团；q3为螯合基团；

68、

69、

70、式i-7和i-8中，q1、q2、q3的定义与式(i)中的定义相同；优选地，q1为靶向fap受体的基团；q2为螯合基团；q3为靶向其他受体例如αvβ3受体的基团；或者q3为靶向fap受体的基团；q2为螯合基团；q1为靶向其他受体例如αvβ3受体的基团。

71、在一些实施方式中，所述化合物具有式(i-7-1)所示的结构或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐：

72、

73、式(i-7-1)中，q2为螯合基团。

74、在一些实施例中，所述化合物具有式ii-a、ii-b、ii-c-1、ii-c-2或ii-d所示的结构或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐：

75、

76、ii-a中，各符号定义与式i中定义相同，优选地，q1为靶向fap受体的基团；

77、

78、ii-b中，各符号定义与式i中定义相同，优选地，q2为靶向fap受体的基团；

79、

80、ii-c1和ii-c2中，各符号定义与式i中定义相同，优选地，q1为靶向fap受体的基团；q2为螯合基团；

81、

82、ii-d中，各符号定义与式i中定义相同，优选地，q1为靶向fap受体的基团。

83、在一些实施例中，所述化合物具有式iii-1或iii-2所示的结构或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐：

84、

85、其中，各符号定义与式i中定义相同；优选地，q2为靶向fap受体的基团。

86、在一些实施方式中，所述化合物具有式v所示结构：

87、

88、其中，每个u1各自独立地选自键、各t1独立地选自1、2、3或4；

89、m1、m2、m3和m4各自独立地选自0、1、2、3、4或5；

90、y选自3-10的整数；

91、q1为靶向fap受体的基团，

92、q2为螯合基团，

93、q3为靶向αvβ3受体的基团。

94、优选地，q1选自：

95、

96、在一些实施例中，所述靶向fap受体的基团为ii-1所示结构：

97、

98、m1、m2、m3、m4、m5、m6、m7独立地选自键、-o-、-ch2-、-nr8-、-c(＝o)-、-c(＝s)-、-c(＝nh)r8-、-chr8-和-c(r8)2-，条件是两个o彼此不直接相邻；m1、m2、m3、m4、m5、m6、m7中至多4个同时为键；

99、r6和r7独立地选自-h、-oh、卤素、c1-6烷基、-o-c1-6烷基、-s-c1-6烷基；

100、r5选自-h、-cn、-b(oh)2、-c(＝o)-烷基、-c(＝o)-芳基-、-c＝c-c(＝o)-芳基、-c＝c-s(＝o)2-芳基、-c(＝o)oh、-s(＝o)2oh、-s(＝o)2nh2、-p(＝o)(oh)2和5-四唑基；

101、r8选自-h、c1-6烷基、-o-c1-6烷基、-s-c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6杂烯基、c5-6环烯基、c4-6环杂烯基、c2-6炔基、c6-10芳基和c6-10芳基c1-6烷基，所述c1-6烷基任选地被1个至3个选自-oh、氧、卤素的取代基取代；

102、环w选自萘基、5-10元氮杂芳基。

103、在一些实施例中，-m1-m2-m3-m4-m5-m6-m7-为-c(＝o)-ch2-nr8-c(＝o)-。

104、在一些实施例中，r6和r7独立地选自-h或f。

105、在一些实施例中，环w为喹啉基；还在一些实施例中，环w为4-喹啉基。

106、在一些实施例中，为

107、在一些实施例中，所述靶向fap受体的基团为ii-2所示结构：

108、

109、r9为烷基酰基；

110、r10、r11各自独立地选自h或ch3；

111、p1选自0或1；p2选自1或2；

112、xaa2、xaa3、xaa4、xaa5和xaa6各自独立地选自常规氨基酸残基和非常规氨基酸残基；

113、优选地，

114、xaa2为

115、r12、r13、r14各自独立地选自c1-2烷基、羧基和h，其中所述c1-2烷基任选地被一个或两个选自oh、nh2、卤素、c5-7环烷基的取代基取代；的3位和4位任选地被一个或两个选自甲基、oh、nh2和f的取代基取代；

116、q1选自0、1或2；

117、q2选自1、2或3；

118、q3选自1或2；

119、xaa3是

120、x1选自ch2、cf2、chr16、s、o和nh；

121、r15是h、甲基、oh、nh2或f，

122、r16是甲基、oh、nh2或f；

123、xaa4是

124、r17是甲基或h；

125、r18选自h、-oh、-c(＝o)oh、-(c＝o)nh2、x2和-nh-c(＝o)-x2，其中x4选自c1-6烷基、苯基和c5-6杂芳基，并且x2任选地被一个或两个选自甲基、c(＝o)nh2、卤素、nh2和oh的取代基取代；

126、q4选自1、2或3；其中任选地，所述1个、2个或3个ch2基团的一个或两个氢各自且独立地由甲基、乙基、苯基或c5-6杂芳基取代，

127、xaa5是

128、r19选自oh和nh2；

129、q5选自1、2或3；

130、xaa6选自芳族l-α-氨基酸和杂芳族l-α-氨基酸的氨基酸残基。

131、在一些实施例中，所述靶向fap受体的基团为：

132、

133、在一些实施例中，所述靶向grpr受体的基团为式iii所示的结构：

134、-xaa7—xaa8—xaa9—xaa10—xaa11—xaa12—xaa13—c(＝o)-z(iii)；

135、xaa7、xaa8、xaa9、xaa10、xaa11、xaa12、xaa13各自独立地选自常规氨基酸残基和非常规氨基酸残基；

136、优选地，

137、xaa7不存在或选自氨基酸残基asn、thr、phe、thi、cpa、萘丙氨酸、β-萘丙氨酸、tpi、tyr、o-i-tyr、trp、5f-phe；

138、xaa8选自氨基酸残基gin、asn、his；

139、xaa9选自氨基酸残基trp、tpi；

140、xaa10选自氨基酸残基ala、ser、val；

141、xaa11选自氨基酸残基val、ser、thr；

142、xaa12选自氨基酸残基gly、sar、d-ala、β-ala

143、xaa13选自氨基酸残基his、(3-me)his；

144、z选自-nhoh、-nhnh2、-nh-烷基、-n(烷基)2、-o-烷基、-nh-chr23r24或-o-chr23r24；r23和r24相同或不同，各自独立地选自h、烷基、烷基醚、芳基、芳基醚、芳基烷基、卤素、羟基、羟烷基取代的芳基；

145、所述靶向grpr受体的基团通过xaa7与分子其余部分相连。

146、在一些实施例中，所述靶向fap受体的基团为：在一些实施例中，所述靶向fap受体的基团为

147、

148、在一些实施例中，所述靶向cxcr4受体的基团选自：

149、

150、在一些实施例中，所述靶向grpr受体的基团为：

151、

152、在一些实施例中，所述靶向αvβ3受体的基团为：

153、

154、在一些实施例中，所述螯合基团选自1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸(dota)、1,4,7,10-四氮杂环十二烷,1-(戊二酸)-4,7,10-三乙酸(dotaga)、1,4,7-三氮杂环壬烷三乙酸(nota)、1,4,7-三氮杂环壬烷-n-戊二酸-n',n"-二乙酸(nodaga)、1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4-二乙酸-甲基苯基乙酸(noda-mpaa)、双(2-羟基苄基)乙二胺二乙酸(hbed)、4,11-双-(羧甲基甲基)-1,4,8,11-四氮杂二环[6.6.2]-十六烷(cb-te2a)、dfo或六齿三(3,4-羟基吡啶酮)(thp)衍生的基团。

155、在一些实施例中，所述螯合基团为下列基团之一：

156、

157、在一些实施例中，所述螯合基团为

158、在一些实施例中，所述螯合基团为

159、在一些实施例中，r1为键。

160、在一些实施例中，r1为亚杂烷基，例如所述亚杂烷基为-(ch2)q-s-(ch2)p-，优选q选自0、1或2；p选自0、1或2。

161、在一些实施例中，r1为-u1-g1-a1-l-a2-g2-u2-，其中：l为a2为-c(＝o)nh-，a1、u1、u2、g1、g2均是键。本领域技术人员容易理解，当a1、u1、u2、g1、g2均是键时，r1为l-a2。

162、在一些实施例中，r3为键。

163、在一些实施例中，r3为-u1-g1-a1-l-a2-g2-u2-，其中：u2为t1＝3；a1、a2、l、u1、g1、g2均是键。本领域技术人员容易理解，当a1、a2、l、u1、g1、g2均是键时，r3为u2。

164、在一些实施例中，r3为-u1-g1-a1-l-a2-g2-u2-，其中：l为

165、a2为-nhc(＝o)-，g2为u2为a1、u1和g1均是键。

166、在一些实施例中，r4为-u1-g1-a1-l-a2-g2-u2-，其中：g1为a1为-c(＝o)nh-；

167、l为u2为u1、a2和g2均为键。

168、在一些实施例中，r4为键。

169、在一些实施例中，t1＝3。

170、在一些实施例中，m1＝2。

171、在一些实施例中，m2＝4。

172、在一些实施例中，m3＝1。

173、在一些实施例中，m4＝2。

174、在一些实施例中，n1＝2，和/或n2＝1，和/或n3＝1，和/或n4＝1。

175、在一些实施例中，n1＝2，和/或n2＝0，和/或n3＝2，和/或n4＝2。

176、在一些实施例中，u1为键和/或g1为键和/或a1为键。

177、在一些实施例中，r1为-u1-g1-a1-l-a2-g2-u2-，其中：l为n1＝2，n2＝1，n3＝1，n4＝1，a2为-c(＝o)nh-；a1、u1、u2、g1、g2均是键；

178、r3为-u1-g1-a1-l-a2-g2-u2-，其中：u2为t1＝3；

179、a1、a2、l、u1、g1、g2均是键；r4为键；m1＝2，m2＝4，m3＝1，q1是靶向cxr4受体的基团；q2是靶向fap受体的基团；q3是鳌合基团。

180、在一些实施例中，r1为键；r3为-u1-g1-a1-l-a2-g2-u2-，其中：l为n1＝2，n2＝1，n3＝1，n4＝1；a2为-nhc(＝o)-，g2为u2为u1、g1和a1均为键；r4为键；m2＝4，m3＝1，m4＝2；q1是靶向fap受体的基团；q2是靶向cxr4受体的基团；q3是鳌合基团。

181、在一些实施例中，r1为-u1-g1-a1-l-a2-g2-u2-；其中l为

182、n1＝2，n2＝1，n3＝1，n4＝1，a2为-c(＝o)nh-；u1、g1、a2、g2、u2均为键；

183、r3为-u1-g1-a1-l-a2-g2-u2-，其中：u1为t1＝3，g1、a1、l、a2、g2、

184、u2均为键；

185、r4为键；m1＝2；m2＝4，m3＝1，q1是靶向grpr受体的基团；q2是靶向fap受体的基团；q3是鳌合基团。

186、在一些实施例中，r1为键；

187、r3为-u1-g1-a1-l-a2-g2-u2-，其中：l为n1＝2,n2＝1,n3＝1,n4＝1；a1为-c(＝o)nh-，u1、g1、a2、g2、u2均为键；

188、r4为键；m2＝4，m3＝1，m4＝2，q1是靶向fap受体的基团；q2是靶向grpr受体的基团；q3是鳌合基团。

189、在一些实施例中，r1为键；

190、r3为-u1-g1-a1-l-a2-g2-u2-，其中：l为n1＝2，n2＝1，n3＝1，n4＝1；a1为-c(＝o)nh-；u2为t1＝3，

191、u1，g1，a2，g2均为键；r4为键；m4＝1,m2＝4,m3＝1，m1＝2,

192、q1是靶向cxcr4受体的基团；q2是靶向fap受体的基团；q3是鳌合基团。

193、在一些实施例中，r1为键；

194、r3为-u1-g1-a1-l-a2-g2-u2-，其中：g1为a1为-c(＝o)nh-；

195、l为n1＝2,n2＝1,n3＝1,n4＝1；

196、u2为u1、a2和g2均为键，

197、r4为键；m4＝1,m2＝4，m3＝1，

198、q1是靶向fap受体的基团；

199、q2是靶向cxcr4受体的基团；

200、q3是鳌合基团。

201、在一些实施例中，为

202、r3为键；

203、r4为-u1-g1-a1-l-a2-g2-u2-，其中：g1为a1为-c(＝o)nh-；

204、l为n1＝2,n2＝0,n3＝2,n4＝2；

205、u2为u1，a2，g2为键；

206、m1＝2,m2＝4；

207、q1是靶向fap受体的基团

208、q2是鳌合基团；例如螯合基团为

209、q3是靶向αvβ3受体的基团。

210、在该实施例中，使用上述的结构，使靶向基团q3和螯合基团q2之间具有更长的连接子长度，具有更好的双靶向性。

211、在一些实施例中，r1为亚杂烷基例如-(ch2)q-s-(ch2)p-，优选q选自0、1或2；p选自0、1或2；

212、r3为键；

213、r4为-u1-g1-a1-l-a2-g2-u2-，其中：g1为a1为-c(＝o)nh-；

214、l为n1＝2,n2＝0,n3＝2,n4＝2；

215、u2为u1，a2，g2为键；

216、m1＝2,m2＝4；q1是靶向fap受体的基团；q2是鳌合基团；q3是靶向αvβ3受体的基团。

217、在一些实施例中，所述的化合物选自以下结构或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐：

218、

219、

220、

221、

222、

223、另一方面，本技术提供一种制备如式i-7所述化合物的方法，包括如下步骤：1)化合物7-1与化合物7-2反应生成化合物7-3；

224、

225、2)化合物7-3与化合物7-4反应生成化合物7-5；

226、

227、3)化合物7-5与化合物7-6反应生成化合物7-7；

228、

229、4)化合物7-8与化合物7-9反应生成化合物7-10；

230、

231、5)化合物7-10与化合物7-11反应生成化合物7-12；

232、

233、6)化合物7-12与化合物7-7反应生成式(i-7)所示化合物；

234、

235、其中，q1、q2和q3的定义同前文中的定义。

236、在一些实施方式中，步骤1)中，化合物7-1和化合物7-3的结构分别为：

237、在一些实施方式中，步骤2)中，化合物7-4和化合物7-5的结构分别为：

238、

239、

240、在一些实施方式中，步骤3)中，化合物7-7的结构为：

241、

242、在一些实施方式中，步骤4)中，化合物7-8和化合物7-10的结构为：

243、在一些实施方式中，步骤5)中，化合物7-12的结构为：

244、

245、在一些实施方式中，步骤6)中，式(i-7)所示化合物的结构为：

246、另一方面，本发明提供了一种制备化合物sdyd07的方法，包括：1)化合物7-1与化合物7-2反应生成化合物7-3；

247、

248、2)化合物7-3与化合物7-4反应生成化合物7-5；

249、

250、3)化合物7-5与化合物7-6反应生成化合物7-7；

251、

252、4)化合物7-8与化合物7-9反应生成化合物7-10；

253、

254、5)化合物7-10与化合物7-11反应生成化合物7-12；

255、

256、6)化合物7-12与化合物7-7反应生成化合物sdyd07；

257、

258、另一方面，本发明提供了一种放射性核素标记的化合物，其由放射性核素标记本发明所述化合物得到。在一些实施例中，所述放射性部分是荧光同位素、放射性同位素、放射性药物或其组合。

259、在一些实施例中，其中所述放射性核素选自发射α射线的同位素、发射β射线的同位素、发射γ射线的同位素、发射俄歇电子的同位素、发射x射线的同位素、发射荧光的同位素；优选地，其中所述放射性核素选自18f、51cr、67ga、68ga、111in、99mtc、186re、188re、139la、140la、175yb、153sm、166ho、88y、90y、149pm、165dy、169er、177lu、47sc、142pr、159gd、212bi、213bi、72as、72se、97ru、109pd、105rh、101mrh、119sb、128ba、123i、124i、131i、197hg、211at、151eu、153eu、169eu、201tl、203pb、212pb、64cu、67cu、188re、186re、198au、225ac、227th和199ag。

260、在一些实施例中，所述放射性核素选自18f、51cr、67ga、68ga、111in、99mtc、186re、188re、139la、140la、175yb、153sm、166ho、88y、90y、149pm、165dy、169er、177lu、47sc、142pr、159gd、212bi、213bi、72as、72se、97ru、109pd、105rh、101mrh、119sb、128ba、123i、124i、131i、197hg、211at、151eu、153eu、169eu、201tl、203pb、212pb、64cu、67cu、188re、186re、198au、225ac、227th和199ag。

261、在一些实施例中，所述放射性核素选自68ga和177lu。

262、在一些实施例中，所述放射性核素标记的化合物选自：

263、

264、

265、

266、

267、

268、

269、

270、

271、另外，本发明还提供了一种药物组合物，其包含或组成为至少一种本发明所述的化合物和任选地药学上可接受的载体和/或赋形剂。

272、另外，本发明还提供了本发明所述的化合物或所述的药物组合物在制备用于调节、预防或治疗与fap、cxcr4、grpr、αvβ3中的一种或两种表达相关疾病的药物中的用途。

273、在一些实施方式中，所述用途包括本发明所述的化合物或所述的药物组合物在制备用于调节、预防或治疗与fap和/或αvβ3表达相关疾病的药物中的用途。

274、在一些实施方式中，所述与fap和/或αvβ3表达相关疾病以fap或αvβ3中的一种或两种异常表达为特征。

275、在一些实施方式中，所述疾病选自癌症、慢性炎症、动脉粥样硬化、纤维化、组织重塑和瘢痕病，优选地，其中癌症选自乳腺癌、胰腺癌、小肠癌、结肠癌、直肠癌、肺癌、头颈癌、卵巢癌、肝细胞癌、食道癌、下咽癌、鼻咽癌、喉癌、骨髓瘤细胞、膀胱癌、胆管细胞癌、透明细胞肾癌、神经内分泌肿瘤、致癌性骨软化症、肉瘤、cup(原发性未知癌)、胸腺癌、胶质瘤、神经胶质瘤、星形细胞瘤、子宫颈癌和前列腺癌。

276、另外，本发明还提供了本发明所述的化合物或所述的药物组合物用于诊断或治疗在动物或人类对象中以fap、cxcr4、grpr、αvβ3中的一种或两种异常表达为特征的疾病中的用途或者方法。

277、在一些实施例中，所述疾病以fap和cxcr4中的一种或两种异常表达为特征；

278、在一些实施例中，所述疾病以fap和grpr中的一种或两种异常表达为特征；

279、在一些实施例中，所述疾病以fap和αvβ3中的一种或两种异常表达为特征；

280、在一些实施例中，所述疾病选自癌症、慢性炎症、动脉粥样硬化、纤维化、组织重塑和瘢痕病，优选地，其中癌症选自乳腺癌、胰腺癌、小肠癌、结肠癌、直肠癌、肺癌、头颈癌、卵巢癌、肝细胞癌、食道癌、下咽癌、鼻咽癌、喉癌、骨髓瘤细胞、膀胱癌、胆管细胞癌、透明细胞肾癌、神经内分泌肿瘤、致癌性骨软化症、肉瘤、cup(原发性未知癌)、胸腺癌、胶质瘤、神经胶质瘤、星形细胞瘤、子宫颈癌和前列腺癌。

281、另外，本发明还提供了一种试剂盒，其包含或组成为本发明所述的化合物或所述的药物组合物。

282、本发明提供的所述化合物结构，能够协同靶向肿瘤中的fap靶点和cxcr4靶点、fap靶点和grpr靶点或者fap靶点和αvβ3靶点，可以提升肿瘤中的有效受体数量和利用效率，特异靶向性更好，具有更高的肿瘤摄取效率和更优异的肿瘤滞留能力，能更快地被非肿瘤组织清除，基于该结构进一步提供的放射性标记的化合物有望应用于诊断或治疗以fap、cxcr4、grpr或者αvβ3异常表达为特征的疾病。