一种澳洲茄碱及其衍生物的化学合成方法

本发明属于糖化学领域，具体涉及一种高效、简便的汇聚式合成澳洲茄碱及其衍生物的化学合成方法。

背景技术：

1、公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。

2、糖苷生物碱是一种存在于土豆、马铃薯、茄子等茄科植物中的次生代谢物，它主要是为了保护植物自身免受病原体和捕食者的侵害。它们具有多种药理作用，如抗生素、抗真菌、抗菌和抗病毒特性。其中，澳洲茄碱是一种从茄属植物中分离得到的典型螺甾碱烷型糖生物碱，由亲水性的糖链(茄三糖)和疏水性的苷元(澳洲茄胺)两部分组成。茄三糖包括β-d-半乳糖、β-d-葡萄糖和α-l-鼠李糖，澳洲茄胺具有27碳原子的甾体骨架，唯一的杂原子为c-26位的氮原子。研究表明，澳洲茄碱对植物具有非常重要的生态学意义，如抑制害虫红粉幼甲虫的生长、具有化感作用，可以抑制除茄属植物外的其他植物幼虫的生长等。澳洲茄碱也表现出很强的生理活性，如抑制肿瘤细胞的增殖、抗真菌、抗癌等。最近，研究人员发现澳洲茄碱可以诱导铁下垂，杀伤肿瘤细胞。虽然澳洲茄碱具有潜在的生物学意义，但目前对其活性和机制作用的研究仍然依赖于从天然产物中提取分离。植物中糖苷生物碱的含量比较低，澳洲茄碱的含量仅为1％，且糖苷生物碱的结构相似也为分离纯化带来一定的困难。因此，如何高效、高产量的制备单一构型的糖苷生物碱成为研究者们的关键任务。由于底物的特异性及酶的缺乏，酶法合成不能成为一种有效途径。但化学合成具有灵活多变的特点，成为一种有力手段。近几十年来，研究人员在合成甾体糖生物碱方面做出了巨大的努力，但含有2号位糖基化结构的化合物的有效构建仍然是一个重大的合成障碍。线性合成2号位β糖苷键通常需要使用临时的2号位酰基保护基团，这需要保护基选择性保护和脱保护操作。

3、尽管研究者们已经探索了包括远程参与、分子内糖基递送(iad)以及氦键定向糖基递送(had)等多种策略，以期提高合成的立体选择性，然而这些方法无一例外地引入了复杂的保护和去保护基团操作，严重制约了合成过程的整体效率。因此，迄今为止，尚无一种技术能够实现澳洲茄碱及其衍生物的高效、大规模制备。这一现状凸显了目前该合成方法的局限性，也使得澳洲茄碱及其衍生物的高效制备成为了一个合成难题。

技术实现思路

1、为了解决现有技术的不足，本发明的目的是提供一种澳洲茄碱及其衍生物的化学合成方法，本发明提供的化学合成方法具有高效、简便的特点。

2、为了实现上述目的，本发明的技术方案为：

3、本发明的第一个方面，提供一种制备式i所示化合物的方法，

4、

5、其中，x为-nh-或-o-；

6、所述方法包括将化合物4与化合物3或5在金(iii)离子和腈类化合物协同催化下进行糖苷化反应，得到化合物16或15；以及，脱保护的步骤；

7、其中，化合物3、4、5、15和16的结构如下所示：

8、

9、当x为-nh-时，式i所示化合物为澳洲茄碱；当x为o时，式i所示化合物为澳洲茄碱天然衍生物。

10、本发明制备的澳洲茄碱天然衍生物也是由茄属植物中提取得到，分为茄三糖和薯蓣皂苷元两部分。关于其衍生物的研究有助于深入理解澳洲茄碱及其衍生物的作用机制和生物活性。

11、本发明提供了一种金(ⅲ)-腈协同催化糖苷化糖基化方法实现糖基供体和苷元的高效选择性连接，可催化无邻基参与或远程参与基团的供体。

12、在本发明的一些实施例中，化合物4与化合物3进行糖苷化反应时，所述方法还包括：在脱保护前，将化合物16中的叠氮基还原为氨基的步骤。

13、在本发明的一些实施例中，所述腈类化合物为三甲基乙腈。

14、在本发明的一些实施例中，所述化合物4的制备方法包括如下步骤：

15、将化合物6与化合物7进行糖苷化反应，得到化合物13；

16、将化合物13转化为化合物s1；

17、将化合物s1转化为化合物4；

18、其中，化合物6、7、13和s1的结构如下所示：

19、

20、在本发明的一些实施例中，所述将化合物13转化为化合物s1包括如下步骤：

21、将化合物13溶于乙腈水混合溶液中，低温下加入硝酸铈铵进行反应，反应结束，获得化合物s1。

22、优选的，所述低温为-2～2℃。

23、在本发明的一些实施例中，所述将化合物s1转化为化合物4包括如下步骤：

24、将化合物s1溶于有机溶剂中，冰水浴下，依次加入三氯乙腈、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯，自然升温进行反应，反应结束，得到化合物4。

25、优选的，所述有机溶剂包括二氯甲烷。

26、在本发明的一些实施例中，所述化合物7的制备方法包括如下步骤：

27、将化合物10转化为化合物9；

28、将化合物9与化合物8进行糖苷化反应，得到化合物11；

29、将化合物11转化为化合物12；

30、使用酰化剂选择性保护化合物12中4、6位羟基，得到化合物7；

31、其中，化合物8、9、10、11和12的结构如下所示：

32、

33、在本发明的一些实施例中，所述将化合物10转化为化合物9包括如下步骤：

34、将化合物10溶于有机溶剂中，在保护气氛下加入2,6-二甲基吡啶，低温搅拌后，再加入叔丁基二甲基硅基三氟甲磺酸酯，搅拌反应，反应结束，得到化合物9。

35、优选的，所述有机溶剂包括n,n-二甲基甲酰胺。

36、优选的，所述低温为-55～-45℃。

37、在本发明的一些实施例中，所述将化合物11转化为式所示化合物12包括如下步骤：

38、向化合物11中加入四丁基氟化铵溶液，室温搅拌反应，反应结束，得到化合物12。

39、优选的，所述四丁基氟化铵溶液中，溶剂为四氢呋喃。

40、在本发明的一些实施例中，所述酰化剂为苯甲酰氯；

41、利用苯甲酰氰的氰根效应将化合物12在低温下，一锅法反应得到4、6位选择性保护的化合物7。

42、优选的，所述低温为-80～-75℃。

43、本发明使用苯甲酰氰为酰化剂的区域选择性苯甲酰化体系进行选择性保护，避免了繁琐的保护和去保护操作。

44、本发明的有益效果为：

45、本发明提供了一种高效、简便的汇聚式合成糖生物碱澳洲茄碱及其衍生物的路线。一方面，本发明利用苯甲酰氰的氰根效应将化合物12在-78℃条件下以80％产率一锅得到4,6位选择性保护的二糖受体化合物7，克服了耗时的保护与去保护操作；另一方面，本发明还建立了一种以三氯化金为催化剂，三甲基乙腈为配体的新的协同催化的糖苷化方法，将糖基供体4与苷元受体3或苷元受体5进行高效糖苷化，以较高产率得到β构型的化合物16或化合物15。

46、本发明的合成碱澳洲茄碱及其衍生物的方法操作简单，原料易得，实用性强，产率高，成本低，对于该类物质的工业化生产有着重要的意义。