一种DIPPN的合成方法与流程

本发明涉及医药化学领域，具体涉及一种dippn的合成方法。

背景技术：

1、凉味剂ws-23，又称为n,2,3-三甲基-2-异丙基丁酰胺，是一种被广泛应用于食品、饮料和口腔护理产品中的合成凉味剂。它与荷酰胺类凉味剂不同，不具有薄荷的味道，但能在口腔和咽喉部位产生强烈的凉爽感觉，常用于增强产品的口感和消费者的感官体验。

2、目前市场上ws-23的主要工业合成方法(cn101823983a；cn107235855b)是以丙腈为原料，液氨作为溶剂，氨基钠作为碱，2-溴丙烷作为烷基化试剂，制备2,2-异丙基丙腈(dippn)。dippn在多聚磷酸中和碳酸二甲酯反应就可以得到ws-23，是该反应中重要的中间体。

3、目前dippn的合成工艺需要低温反应条件以实现氨气的液化，这大大增加了生产成本。

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5、鉴于上述工艺中的问题，现有技术中公开的改进工艺主要包括以下几种：

6、(1)chavakula等人以丙腈为起始原料，用四氢呋喃替代液氨作为溶剂，在接近室温的条件下也顺利实现了dippn的制备(chavakula,r.,mutyala,n.r.and chennupati,s.r.,org.prep.proced.int.,2014,46(3),277-279)。由于丙腈是剧毒化学品，因而来源受限。

7、(2)专利us4230688以2,2-异丙基丙腈(dippn)为起始原料，先水解生成二异丙基丙酸，然后与氯化亚砜反应生成相应的酰氯，最后与甲胺反应制得ws-23。该工艺的缺点是产生的三废多、安全性较差、合成步骤较长、操作复杂，不适合大规模工业生产。

8、(3)中国发明专利cn107954888a公开了一种以乙酰乙酸甲酯为起始原料的合成路线。该路线步骤较长，工艺复杂，例如在将酯基转化为甲基的过程中需要大量的还原剂，经贝克曼重排生成酰胺的步骤会产生大量的强酸性、腐蚀性等副产品，使得该合成路线很难进行产业化。

9、因此，急需一种步骤简短、环境友好、试剂简单的合成dippn的方法。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供一种步骤简短、环境友好、试剂简单的合成dippn的方法。

2、在本发明的第一方面，提供了一种dippn的合成方法，所述方法包括如下反应步骤：

3、(1)在惰性溶剂中，化合物1与化合物2反应，从而形成化合物3；

4、

5、(2)在惰性溶剂中，化合物3与甲基化试剂反应，从而形成中间体dippn

6、

7、在另一优选例中，所述方法还包括选自下组的一个或多个特征：

8、在步骤(1)中，所述反应在碱存在下进行，较佳地，所述的碱为氨基钠；

9、在步骤(1)中，所述反应中化合物1和化合物2的摩尔比为1：(0.5～4)；

10、在步骤(1)中，所述惰性溶剂选自下组：thf、2-甲基四氢呋喃，或其组合。

11、在另一优选例中，，所述步骤(1)中，所述反应温度为0-90℃；较佳地为0-40℃。

12、在另一优选例中，所述步骤(1)中，所述反应时间为1-12h。

13、在另一优选例中，所述的惰性溶剂为氨气饱和的thf。

14、在另一优选例中，所述反应中化合物1与化合物2的摩尔比为1：1-2。

15、在另一优选例中，所述反应中氨基钠与化合物1的摩尔比为1：0.5～2。

16、在另一优选例中，所述反应中氨基钠与化合物1的摩尔比为1：1-2。

17、在另一优选例中，所述步骤(1)中，第一步先将氨基钠溶于惰性溶剂中，得到混合溶液a，第二步再将化合物1和化合物2的混合溶液加入上述混合溶液a中。

18、在另一优选例中，所述步骤(1)中，还包括将混合溶液a加热至15～80℃并保持10～60min后，停止加热，待其自然恢复至15～30℃。

19、在另一优选例中，化合物1和化合物2是冰水浴下加入混合溶液a的。

20、在另一优选例中，所述步骤(1)中，化合物1和化合物2的混合溶液是以逐滴加入到混合溶液a的。

21、在另一优选例中，所述步骤(1)中，化合物1和化合物2的混合溶液是在1～8h内加入混合溶液a的。

22、在另一优选例中，所述步骤(1)中，化合物1和化合物2的混合溶液是分批加入混合溶液a的。

23、在另一优选例中，所述步骤(1)中，化合物1和化合物2的混合溶液加入混合溶液a的第一批次的量为1～15％。

24、在另一优选例中，所述步骤(1)中，化合物1和化合物2的第一批次的加入是在温度5～28℃下完成的，较佳地为20-30℃。

25、在另一优选例中，所述步骤(1)中，化合物1和化合物2的混合溶液加入混合溶液a的第二批次的加入是在反应液温度为40～60℃下完成的，较佳地为45-55℃。

26、在另一优选例中，所述步骤(1)中，化合物1和化合物2的混合溶液的第二批次的加入还需要保持反应液外温为5～15℃；较佳地为8-12℃。

27、在另一优选例中，所述步骤(1)中，所述反应是采用气相色谱法检测反应是否完成。

28、在另一优选例中，所述步骤(1)中，所述反应还包括从反应混合物中分离得到化合物3。

29、在另一优选例中，所述步骤(1)包括：在室温下，将氨基钠溶于惰性溶剂中，加热至40-60℃并保持20-40分钟，然后恢复至室温，在冰水浴下，将化合物1和化合物2的混合溶液逐滴加入到上述的氨基钠溶液中反应，得到反应产物。

30、在另一优选例中，所述步骤(1)中，包括：在室温下，将氨基钠溶于惰性溶剂中，加热至45-55℃并保持20-40分钟，停止加热，待其自然恢复至室温，在冰水浴下，将化合物1和化合物2的混合溶液逐滴加入到上述的氨基钠溶液中，4-6h内滴加完毕后，继续在室温下反应1-3h。

31、在另一优选例中，所述步骤(1)中，包括：在室温下，将氨基钠溶于thf中。在室温下，将化合物1和化合物2的混合溶液逐滴加入到上述的氨基钠溶液中(滴加不超过8-12％)。将反应液加热至45-55℃，待反应引发后，继续滴加，同时保持外温为8-12℃左右，时间为3-4h。滴加完毕后，继续在室温下反应1-3h。

32、在另一优选例中，所述步骤(1)中，还包括：待反应完全进行后，将反应液冷却到-2-2℃，在55-65min内滴加冰水。滴加完毕后，将反应液在30℃–35℃下搅拌25-35min。将反应液在常压下加热浓缩，除去thf。上层有机相依次用水和8-12％的食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到化合物3。

33、在另一优选例中，所述方法还包括选自下组的一个或多个特征：

34、在步骤(2)中，所述惰性溶剂为thf；

35、在步骤(2)中，所述反应在氨基钠存在下进行；

36、在步骤(2)中，所述甲基化试剂选自下组：硫酸二甲酯、对甲基苯磺酸甲酯、碘甲烷；

37、在步骤(2)中，所述反应温度为15-75℃；

38、在步骤(2)中，所述反应时间为1-10h；

39、在步骤(2)中，所述反应中化合物3和甲基化试剂的摩尔比为1：(1～5)。

40、在另一优选例中，所述反应中的甲基化试剂为碘甲烷。

41、在另一优选例中，所述步骤(2)中，所述反应中化合物3和碘甲烷的摩尔比为1：1-3。

42、在另一优选例中，所述步骤(2)中，第一步先将氨基钠溶于惰性溶剂中得到混合溶液b，第二步再将化合物3和甲基化试剂的混合溶液加入上述混合溶液b中。

43、在另一优选例中，所述步骤(2)中，在室温下将氨基钠溶于惰性溶剂中得到混合溶液b。

44、在另一优选例中，所述步骤(2)中，化合物3和甲基化试剂的混合溶液是在温度为15-75℃下加入混合溶液b的，较佳地，温度为50-60℃；更佳地，温度为20-30℃。

45、在另一优选例中，所述步骤(2)中，化合物3和甲基化试剂的混合溶液是以滴加的方式加入混合溶液b的。

46、在另一优选例中，所述步骤(2)中，化合物3和甲基化试剂的混合溶液逐滴加入混合溶液b的时间为1-3h。

47、在另一优选例中，所述步骤(2)中，所述反应是采用气相色谱法检测反应是否完成。

48、在另一优选例中，所述步骤(2)中，所述反应还包括从反应混合物中分离得到中间体dippn。

49、在另一优选例中，所述步骤(2)中包括：在室温下，将氨基钠溶于thf中，然后在20-60℃下，将化合物3和甲基化试剂的混合溶液逐滴加入到上述的氨基钠溶液中；滴加完毕后在50-60℃下得到反应产物。

50、在另一优选例中，所述步骤(2)中，所述反应包括：在室温下，将氨基钠溶于thf中；在20-60℃下，将化合物3和甲基化试剂的混合溶液逐滴加入到上述的氨基钠溶液中，时间为1-3h；滴加完毕后，继续在50-60℃下反应1-3h。

51、在另一优选例中，所述步骤(2)中，所述反应还包括：待反应完全进行后，将反应液冷却到-2-2℃，在50-70min内滴加10-20ml的冰水；滴加完毕后，将反应液在30℃–35℃下搅拌25-35min。将反应液在常压下加热浓缩，除去thf，温度不超过90-100℃；上层有机相依次用1-10ml水和8-12％的1-10ml食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到中间体dippn。

52、应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。