TRPV4受体配体

本公开涉及用于治疗trpv4相关疾病和/或障碍例如青光眼和相关疾病的化合物、组合物和方法。

背景技术：

1、瞬时受体电位阳离子通道亚家族v成员4(trpv4)是osm9样瞬时受体电位通道(otrpc)亚家族的一个成员，在人类中由trpv4基因编码。trpv4蛋白是一种ca2+通透性非选择性阳离子通道，被认为参与系统渗透压的调节。trpv4还用作纤毛机械感受通道。已将trpv4基因的突变与包括3型短躯干症、先天性远端脊髓性肌萎缩症、肩腓脊髓性肌萎缩症和腓骨肌萎缩症2c亚型在内的障碍相关联。

2、纤毛形成或维持的缺陷是包括色素性视网膜炎、肾囊肿、多指畸形和发育迟缓在内的被统称为纤毛病的许多人类疾病的基础。ocrl这种肌醇多磷酸酯5-磷酸酶调节纤毛生物发生，已将ocrl与lowe眼脑肾综合征(lowe综合征)相关联，这是一种罕见的x连锁隐性疾病，在男性中表现为双侧白内障和青光眼以及肾功能衰竭、肌张力减退和智力迟钝。ocrl的底物包括磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸[pi(4,5)p2]和磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸[pi(3,4,5)p3]。在来自于lowe患者的成纤维细胞中证实了5-磷酸酶活性的降低以及pi(4,5)p2:pi(4)p比率的2至3倍的升高。

3、压力的机械感受是包括高血压和青光眼的发生在内的许多重要的人类疾病的基础。在肾上皮细胞中，已显示纤毛蛋白多囊蛋白(pc1/2)对流量依赖性钙通量是重要的。在脑室的内衬中，脑脊液受纤毛调节。与肾脏相似，眼是一个封闭的器官，对流体的产生和流出具有敏感的稳态调节。有缺陷的压力感受可能引起房水失衡，导致眼内压升高。眼压低会导致视网膜结构改变和视力下降，而眼压升高可能会损害视神经。青光眼是一种与眼内压升高相关的视神经病变，是世界上不可逆失明的主导原因。

4、小梁网(tm)细胞负责大部分房水的排出。小梁流出的功能障碍导致眼内压升高，这在易感个体中导致视网膜神经节细胞死亡，从而导致不可逆的视力丧失。眼的小梁网细胞具有对压力变化具有响应性的初级纤毛。

5、与压力增加在青光眼病理中的中心作用相一致，唯一被证明的治疗方法是降低压力。对开发用于降低眼压的治疗方法存在着需求。

6、青光眼的一个显著特点是后眼(视网膜)中的视神经病变，反映了视网膜神经胶质细胞的炎性激活和视网膜神经节细胞(rgc)的变性和丧失。发生所述疾病的主要风险因素是眼内压(iop)升高，iop依赖性占青光眼病例的～30–70％。尽管“青光眼”是受损视网膜的晚期名称，但rgc对压力的急性变化非常敏感，这会导致兴奋性的立即变化、时空对比敏感度丧失和视敏度下降。功能障碍与rgc树突的收缩、变薄和复杂性降低、突触丧失和轴突运输的变化相关。压力引起的细胞放电的变化和树突损伤被神经营养因子和细胞器的(顺行/逆行)运输受阻加剧，如果这种情况持续存在，可能在视神经头处导致总体结构重塑。压力诱导的损伤的一种似乎合理的多室调控物可能是钙离子，它通过ca2+依赖性蛋白酶、半胱天冬酶、map激酶、er应激、自噬和细胞凋亡来驱动树突、胞体和轴突的重塑。

7、目前公认的青光眼治疗主要限于降低iop。因为降低iop也可以在具有“正常”iop(8-15mm hg)水平的患者中减轻视力丧失的进展，因此青光眼可以被视为一种涉及病理性细胞机械转导的疾病，其在任何iop水平下均提高rgc对机械应力的易感性(krizaj，2019)。不幸的是，最常用的降低iop的药剂拉坦前列素(一种前列腺素f2α类似物)靶向房水排出的次级葡萄膜巩膜机制，并且在相当一部分(25-50％)的患者中降低iop不超过20％，而高达6％的poag患者无响应或不耐受任何iop药物。因此，一个有吸引力的策略是靶向前眼中的iop产生机制和视网膜神经节细胞和神经胶质的压力敏感性两者。

8、本发明是基于下述发现，即视网膜神经节细胞、穆勒神经胶质细胞和小神经胶质细胞的压力敏感性部分由trpv4(瞬时受体电位香草酸亚型4)介导，所述trpv4是一种钙通透性通道，被一系列机械应激源(应变、压力、压缩、剪切)、中等温度和多不饱和脂肪酸激活。所述通道的过度激活诱导rgc的选择性死亡(ryskamp等，journal of neuroscience2011)和反应性神经胶质增生(ryskamp等，journal of neuroscience 2014)，而所述通道的抑制或基因消融具有神经保护作用(ryskamp等，scientific reports 2016)。据信，trpv4拮抗剂通过抑制神经胶质(减少神经炎症)和rgc(抑制神经变性)两者的压力敏感性，可用于在高眼压症中提供神经保护作用。它们据信还对抗在青光眼中可能损伤rgc树突和轴突的压力依赖性钙超载。因为这些化合物也降低iop(ryskamp等，scientific reports2016)，因此本发明提供了一种将降低iop与神经保护相结合的治疗策略。此外，trpv4拮抗剂在视网膜中减少神经胶质和神经元肿胀和细胞因子释放方面的功效(jo等，journal ofneuroscience 2015；matsumoto等，journal of neuroscience 2018)，为在诸如糖尿病性视网膜病变和黄斑变性的疾病中治疗过度肿胀和/或水肿提供了一种神经保护策略。

9、ryskamp da,jo ao,frye a,macaulay n,vazquez-chona f,thoreson wb和d(2014)，肿胀和类花生酸代谢物在视网膜神经元和神经胶质细胞中差异门控trpv4通道(swelling and eicosanoid metabolites differentially gate trpv4 channelsin retinal neurons and glia)，journal of neuroscience 34(47):15689-15700.pmid:25411497；pmc4236400

10、jo ao*,ryskamp da*,phuong ttt,verkman a,yarishkin o,macaulay n和d(2015)，视网膜穆勒神经胶质的细胞体积和钙稳态调节需要trpv4和aqp4通道的协同信号传导(synergistic signaling of trpv4 and aqp4 channels is required forcell volume and calcium homeostasis regulation in retinal müller glia)，journal of neuroscience,35(39):13525-13537.pmid:26424896.pmc4588615

11、ryskamp da,frye am,phuong ttt,yarishkin o,jo ao,xu y,lakk m,redmon s,iuso a,hageman g,ambati b,prestwich gd,torrejon ky和d(2016)，trpv4调节哺乳动物眼中的钙稳态、细胞骨架重塑、常规流出和眼内压(trpv4 regulates calciumhomeostasis,cytoskeletal remodeling,conventional outflow and intraocularpressure in the mammalian eye)，scientific reports 6:30583.pmid:27510430.pmc4980693

12、matsumoto h,sugio s,d,ishizaki y和shibasaki k(2018)，视网膜脱离诱导的穆勒神经胶质细胞肿胀激活trpv4离子通道并触发视杆细胞死亡(retinaldetachment-induced müller glial cell swelling activates trpv4 ion channelsand triggers rod photoreceptor death)，journal of neuroscience 38(41):8745-8758.pmid:30143574.pmc6181316

13、d(2019)，何为青光眼？webvision：视网膜和视觉系统的组织(what isglaucoma？webvision:the organization of the retina and visual system)，h kolb,efernandez,r nelson主编，university of utah health sciences,salt lakecity.pmid31241881

技术实现思路

1、一方面，公开了式(i)的化合物：

2、

3、或其可药用盐，其中：

4、l1是-c(o)-、-s(o2)-、-s(o)-或c1-c4亚烷基；

5、x是o或nr1；

6、m是0、1、2、3或4；

7、n是0、1、2、3或4；

8、ar1和ar2各自独立地选自5-10元芳基或杂芳基；

9、z是chr2r3、cor4或nhr5；

10、r1选自氢和c1-c4烷基；

11、r2、r3、r4和r5各自独立地选自氢、羟基、c1-c6烷基、羟基-c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6烷氧基-c1-c6烷基、磷酸酯、c1-c6烷基磷酸酯、c4-c8杂环基、nr6r7、-oc(o)r8、-c(o)r9、-s(o)2r10和-os(o)2r11；

12、r6、r7、r8、r9、r10和r11各自独立地选自氢、c1-c6烷基、c1-c6杂烷基、c1-c6烷氧基、c4-c8环烷基、c4-c8杂环基、c5-c8芳基、c5-c8杂芳基、c1-c6烷氧基-c1-c6烷基、c5-c8芳基-c1-c6烷基、c5-c8杂芳基-c1-c6烷基、c5-c8杂环基-c1-c6烷基、氨基-c1-c6烷基、羟基-c1-c6烷基、羟基-c3-c8环烷基、氰基-c1-c6烷基、羟基磺酰基-c1-c6烷基、磷酸酯-c1-c6烷基、烷基磷酸酯-c1-c6烷基、-cor12和-cr13r14c(o)r15；

13、r12选自c1-c6烷基、c1-c6杂烷基、c1-c6烷氧基、氨基-c1-c6烷基、c4-c8杂环基、羟基-c1-c6烷基、氨基-c4-c8杂环基、磷酸酯-c1-c6烷基和c1-c6烷基磷酸酯；

14、r13和r14各自独立地选自氢、c1-c6烷基和c1-c6杂烷基，或者任选地与它们所连接的原子合在一起形成环；并且

15、r15是羟基、c1-c6烷氧基或氨基；

16、其中m和n中的至少一者不是零，并且每个芳基、杂芳基、环烷基或杂环独立地是未取代的，或者被独立地选自氰基、卤素、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、氨基-c1-c6烷基、卤代烷基、磺酰基、-c(o)-c1-c6烷氧基和-c(o)-nh2的一个或多个取代基取代。

17、还公开了包含所述化合物的药物组合物，以及使用所述化合物和组合物治疗障碍例如高眼压症或青光眼或其他相关的trpv4相关医学障碍和/或疾病的方法。