一种PRMT5抑制剂、其制备方法及应用与流程

本发明涉及一种prmt5抑制剂、其制备方法及应用。

背景技术：

1、蛋白质精氨酸n-甲基转移酶(prmts)负责精氨酸的胍基的甲基化。精氨酸的胍基带有两个可发生单甲基化或二甲基化的末端氮原子。prmts可以将s腺苷甲硫氨酸(sam)上的甲基基团转移到蛋白质精氨酸侧链的胍基氮原子上，生成甲基化精氨酸。prmts以三种不同的形式调控精氨酸甲基化：单甲基精氨酸(mma)、不对称二甲基精氨酸(adma)和对称二甲基精氨酸(sdma)甲基化。prmts主要包括9种亚型，根据二甲基化的类型，酶进一步分为i型或ii型。i型prmts催化单甲基化作用或不对称二甲基化作用，而ii型酶催化对称二甲基化作用。

2、蛋白质精氨酸n-甲基转移酶5(prmt5)是一种ii型精氨酸甲基转移酶，负责对组蛋白和非组蛋白上的精氨酸残基进行对称二甲基化，进而调控哺乳动物细胞中的许多生命过程。prmt5在许多类型的癌症中过度表达，包括淋巴瘤、肺癌、乳腺癌、结直肠癌、白血病、胶质母细胞瘤、前列腺癌、卵巢癌等，并且与多数的癌症进展和预后不良相关。prmt5也可以抑制一些抑癌基因的转录，包括致瘤性抑制因子7、非转移性基因23、视网膜母细胞瘤家族和程序性细胞死亡4等。因此，prmt5是一个治疗癌症的潜在靶点。

3、甲硫腺苷磷酸化酶(mtap)是一个抑癌基因，mtap基因在许多人类肿瘤中高频率缺失，包括53％的胶质母细胞瘤和26％的胰腺癌，是癌症中最常发生突变的基因。另外，mtap常与体内常见的抑癌基因cdkn2a发生共缺失现象，这种共缺失现象在肿瘤中的比例可达9％～15％。

4、合成致死是指两个基因同时发生突变导致细胞死亡的现象，其中单个基因发生突变都不会造成细胞死亡。研究表明，prmt5与mtap构成一对合成致死组合，抑制prmt5可导致mtap缺失肿瘤细胞的合成致死效应。mtap参与甲硫腺苷(mta)的代谢，mtap基因缺失的癌细胞中由于mta的积聚，会与prmt5结合生成prmt5·mta复合物。因此prmt5抑制剂可能成为mtap缺失或低表达患者的高选择性治疗方法。

5、mirati therapeutics公司开发的mrtx1719是一种新型的prmt5抑制剂，它选择性地抑制与mta结合的prmt5，其结构如下：

6、

7、虽然上述新型prmt5抑制剂已经进入临床实验阶段，在该领域取得了一定进展，但还没有批准治疗，因此仍需要继续开发靶向prmt5-mta复合物的新型prmt5抑制剂，这种新型prmt5特异性小分子抑制剂或许会为癌症带来新的化学疗法。

技术实现思路

1、本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中prmt5抑制剂结构单一，而提供了一种新颖的prmt5抑制剂、其制备方法和用途。本发明提供的prmt5抑制剂具有较好的人结肠癌稳定敲除mtap蛋白细胞(hct-116-mtap-ko-1a2)抑制活性或选择性，能够抑制肿瘤细胞的增殖，显示出良好的药代动力学性质。

2、本发明提供了一种如式i所示的化合物或其药学上可接受的盐，

3、

4、r1为被一个或多个氘取代的c1-c6烷基或c1-c6烷基；

5、r2、r4和r6各自独立地为氢、氘、卤素、氰基、硝基、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、3-7元环烷基、3-7元环烯基、4-10元杂环基、c6-c10芳基、5-10元杂芳基、-nr10r11、-or12、-c(＝o)r12、-c(＝o)or12、-oc(＝o)r12、-c(＝o)nr10r11、-nr12c(＝o)r12、-nr12c(＝o)nr10r11、-s(＝o)r12、-s(＝o)2r12、-p(＝o)(r12)2、-p(＝o)(or12)2、-nr12s(＝o)r12、-nr12s(＝o)2r12、-nr12s(＝o)nr10r11、-nr12s(＝o)2nr10r11、-s(o)nr10r11、-s(o)2nr10r11、被一个或多个r2a取代的c1-c6烷基、被一个或多个r2b取代的c2-c6烯基、被一个或多个r2c取代的c2-c6炔基、被一个或多个r2d取代的3-7元环烷基、被一个或多个r2e取代的3-7元环烯基、被一个或多个r2f取代的4-10元杂环基、被一个或多个r2g取代的c6-c10芳基或被一个或多个r2h取代的5-10元杂芳基；

6、每个r2a、r2b、r2c、r2d、r2e、r2f、r2g和r2h各自独立地为氘、卤素、＝o、氰基、-nr10r11、-or12、c1-c6烷基、c1-c6烷基-o-或3-7元环烷基；

7、r3为氢、氘、卤素、氰基、硝基、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、3-7元环烷基、3-7元环烯基、4-10元杂环基、c6-c10芳基、5-10元杂芳基、-nr10r11、-or12、-c(＝o)r12、-c(＝o)or12、-oc(＝o)r12、-c(＝o)nr10r11、-nr12c(＝o)r12、-nr12c(＝o)nr10r11、-s(＝o)r12、-s(＝o)2r12、-p(＝o)(r12)2、-p(＝o)(or12)2、-nr12s(＝o)r12、-nr12s(＝o)2r12、-nr12s(＝o)nr10r11、-nr12s(＝o)2nr10r11、-s(o)nr10r11、-s(o)2nr10r11、被一个或多个r3a取代的c1-c6烷基、被一个或多个r3b取代的c2-c6烯基、被一个或多个r3c取代的c2-c6炔基、被一个或多个r3d取代的3-7元环烷基、被一个或多个r3e取代的3-7元环烯基、被一个或多个r3f取代的4-10元杂环基、被一个或多个r3g取代的c6-c10芳基或被一个或多个r3h取代的5-10元杂芳基；

8、每个r3a、r3b、r3c、r3d、r3e、r3f、r3g和r3h各自独立地为氘、卤素、＝o、氰基、-nr10r11、-or12、c1-c6烷基、c1-c6烷基-o-或3-7元环烷基；

9、r5为氢、氘、卤素、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、3-7元环烷基、3-7元环烯基、4-10元杂环基、c6-c10芳基、5-10元杂芳基、被一个或多个r5a取代的c1-c6烷基、被一个或多个r5b取代的c2-c6烯基、被一个或多个r5c取代的c2-c6炔基、被一个或多个r5d取代的3-7元环烷基、被一个或多个r5e取代的3-7元环烯基、被一个或多个r5f取代的4-10元杂环基、被一个或多个r5g取代的c6-c10芳基、被一个或多个r5h取代的5-10元杂芳基或-nr10r11；

10、每个r5a、r5b、r5c、r5d、r5e、r5f、r5g和r5h各自独立地为氘、卤素、＝o、氰基、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、3-7元环烷基、3-7元环烯基、4-10元杂环基、c6-c10芳基、5-10元杂芳基、-nr10r11、-or12、-c(＝o)r12、-c(＝o)or12、-oc(＝o)r12、-c(＝o)nr10r11、-nr12c(＝o)r12、-nr12c(＝o)nr10r11、-s(＝o)r12、-s(＝o)2r12、-p(＝o)(r12)2、-p(＝o)(or12)2、-nr12s(＝o)r12、-nr12s(＝o)2r12、-nr12s(＝o)nr10r11、-nr12s(＝o)2nr10r11、-s(o)nr10r11、-s(o)2nr10r11、被一个或多个r5-a取代的c1-c6烷基、被一个或多个r5-b取代的c2-c6烯基、被一个或多个r5-c取代的c2-c6炔基、被一个或多个r5-d取代的3-7元环烷基、被一个或多个r5-e取代的3-7元环烯基、被一个或多个r5-f取代的4-10元杂环基、被一个或多个r5-g取代的c6-c10芳基或被一个或多个r5-h取代的5-10元杂芳基；

11、每个r5-a、r5-b、r5-c、r5-d、r5-e、r5-f、r5-g和r5-h各自独立地为氘、卤素、＝o、氰基、-nr10r11、-or12、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、3-7元环烷基或被一个或多个选自卤素、-oh、氘、-nh2和氰基中的取代基取代的c1-c6烷基；

12、r7为氢、氘、卤素、氰基、硝基、-nr10r11、-or12、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、3-7元环烷基、3-7元环烯基、4-10元杂环基、c6-c10芳基、5-10元杂芳基、被一个或多个r7a取代的c1-c6烷基、被一个或多个r7b取代的c2-c6烯基、被一个或多个r7c取代的c2-c6炔基、被一个或多个r7d取代的3-7元环烷基、被一个或多个r7e取代的3-7元环烯基、被一个或多个r7f取代的4-10元杂环基、被一个或多个r7g取代的c6-c10芳基或被一个或多个r7h取代的5-10元杂芳基；

13、每个r7a、r7b、r7c、r7d、r7e、r7f、r7g和r7h各自独立地为氘、卤素、＝o、氰基、-nr10r11、-or12、c1-c6烷基、c1-c6烷基-o-或3-7元环烷基；

14、r8为氢、氘、卤素、氰基、硝基、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、3-7元环烷基、3-7元环烯基、4-10元杂环基、c6-c10芳基、5-10元杂芳基、-nr10r11、-or12、被一个或多个r8a取代的c1-c6烷基、被一个或多个r8b取代的c2-c6烯基、被一个或多个r8c取代的c2-c6炔基、被一个或多个r8d取代的3-7元环烷基、被一个或多个r8e取代的3-7元环烯基、被一个或多个r8f取代的4-10元杂环基、被一个或多个r8g取代的c6-c10芳基或被一个或多个r8h取代的5-10元杂芳基；

15、每个r8a、r8b、r8c、r8d、r8e、r8f、r8g和r8h各自独立地为氘、卤素、＝o、氰基、-nr10r11、c1-c6烷基或3-7元环烷基；

16、r9为氢、氘、-c(＝o)-o-ch(r9a)-o-c(o)-r9b、-c(＝o)-o-c6-10芳基、-c(＝o)-c1-6烷基或-(ch2)m-op(＝o)(or9c)2；

17、r9a和r9b各自独立地为氢、氘或c1-20烷基；

18、每个r9c各自独立地为氢、氘或c1-20烷基；

19、r10和r11各自独立地为氢、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、3-7元环烷基、3-7元环烯基、4-10元杂环基、c6-c10芳基、5-10元杂芳基、被一个或多个r10a取代的c1-c6烷基、被一个或多个r10b取代的c2-c6烯基、被一个或多个r10c取代的c2-c6炔基、被一个或多个r10d取代的3-7元环烷基、被一个或多个r10e取代的3-7元环烯基、被一个或多个r10f取代的4-10元杂环基、被一个或多个r10g取代的c6-c10芳基或被一个或多个r10h取代的5-10元杂芳基；

20、每个r10a、r10b、r10c、r10d、r10e、r10f、r10g和r10h各自独立地为氘、卤素、＝o、氰基、-oh、-nh2、c1-c6烷基、c1-c6烷基-o-或3-7元环烷基；

21、r12为氢、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、3-7元环烷基、3-7元环烯基、4-10元杂环基、c6-c10芳基、5-10元杂芳基、被一个或多个r12a取代的c1-c6烷基、被一个或多个r12b取代的c2-c6烯基、被一个或多个r12c取代的c2-c6炔基、被一个或多个r12d取代的3-7元环烷基、被一个或多个r12e取代的3-7元环烯基、被一个或多个r12f取代的4-10元杂环基、被一个或多个r12g取代的c6-c10芳基或被一个或多个r12h取代的5-10元杂芳基；

22、每个r12a、r12b、r12c、r12d、r12e、r12f、r12g和r12h各自独立地为卤素、＝o、氰基、-oh、-nh2、c1-c6烷基、c1-c6烷基-o-、3-7元环烷基或被一个或多个选自氘、卤素、氰基、-oh、-nh2和c1-c6烷基中的取代基取代的c1-c6烷基；

23、n为1或2；

24、m选自1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；

25、所述5-10元杂芳基和4-10元杂环基中的杂原子独立地选自n、o和s中的一种或多种，杂原子个数独立地为1个、2个或3个；

26、且当r1为c1-c6烷基时，满足如下条件：r3为-or12，r12为被一个或多个r12d取代的3-7元环烷基。

27、在本发明的某些优选实施方案中，所述的如式i所示的化合物或其药学上可接受的盐中的某些基团如下定义，未提及的基团同本技术任一方案所述(简称“在本发明的某些优选实施方案中”)。

28、在本发明的某些优选实施方案中，如式i所示的化合物或其药学上可接受的盐，

29、

30、r1为被一个或多个氘取代的c1-c6烷基；

31、r2、r4和r6各自独立地为氢、氘、卤素、氰基、硝基、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、3-7元环烷基、3-7元环烯基、4-10元杂环基、c6-c10芳基、5-10元杂芳基、-nr10r11、-or12、-c(＝o)r12、-c(＝o)or12、-oc(＝o)r12、-c(＝o)nr10r11、-nr12c(＝o)r12、-nr12c(＝o)nr10r11、-s(＝o)r12、-s(＝o)2r12、-p(＝o)(r12)2、-p(＝o)(or12)2、-nr12s(＝o)r12、-nr12s(＝o)2r12、-nr12s(＝o)nr10r11、-nr12s(＝o)2nr10r11、-s(o)nr10r11、-s(o)2nr10r11、被一个或多个r2a取代的c1-c6烷基、被一个或多个r2b取代的c2-c6烯基、被一个或多个r2c取代的c2-c6炔基、被一个或多个r2d取代的3-7元环烷基、被一个或多个r2e取代的3-7元环烯基、被一个或多个r2f取代的4-10元杂环基、被一个或多个r2g取代的c6-c10芳基或被一个或多个r2h取代的5-10元杂芳基；

32、每个r2a、r2b、r2c、r2d、r2e、r2f、r2g和r2h各自独立地为氘、卤素、＝o、氰基、-nr10r11、-or12、c1-c6烷基、c1-c6烷基-o-或3-7元环烷基；

33、r3为氢、氘、卤素、氰基、硝基、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、3-7元环烷基、3-7元环烯基、4-10元杂环基、c6-c10芳基、5-10元杂芳基、-nr10r11、-or12、-c(＝o)r12、-c(＝o)or12、-oc(＝o)r12、-c(＝o)nr10r11、-nr12c(＝o)r12、-nr12c(＝o)nr10r11、-s(＝o)r12、-s(＝o)2r12、-p(＝o)(r12)2、-p(＝o)(or12)2、-nr12s(＝o)r12、-nr12s(＝o)2r12、-nr12s(＝o)nr10r11、-nr12s(＝o)2nr10r11、-s(o)nr10r11、-s(o)2nr10r11、被一个或多个r3a取代的c1-c6烷基、被一个或多个r3b取代的c2-c6烯基、被一个或多个r3c取代的c2-c6炔基、被一个或多个r3d取代的3-7元环烷基、被一个或多个r3e取代的3-7元环烯基、被一个或多个r3f取代的4-10元杂环基、被一个或多个r3g取代的c6-c10芳基或被一个或多个r3h取代的5-10元杂芳基；

34、每个r3a、r3b、r3c、r3d、r3e、r3f、r3g和r3h各自独立地为氘、卤素、＝o、氰基、-nr10r11、-or12、c1-c6烷基、c1-c6烷基-o-或3-7元环烷基；

35、r5为氢、氘、卤素、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、3-7元环烷基、3-7元环烯基、4-10元杂环基、c6-c10芳基、5-10元杂芳基、被一个或多个r5a取代的c1-c6烷基、被一个或多个r5b取代的c2-c6烯基、被一个或多个r5c取代的c2-c6炔基、被一个或多个r5d取代的3-7元环烷基、被一个或多个r5e取代的3-7元环烯基、被一个或多个r5f取代的4-10元杂环基、被一个或多个r5g取代的c6-c10芳基、被一个或多个r5h取代的5-10元杂芳基或-nr10r11；

36、每个r5a、r5b、r5c、r5d、r5e、r5f、r5g和r5h各自独立地为氘、卤素、＝o、氰基、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、3-7元环烷基、3-7元环烯基、4-10元杂环基、c6-c10芳基、5-10元杂芳基、-nr10r11、-or12、-c(＝o)r12、-c(＝o)or12、-oc(＝o)r12、-c(＝o)nr10r11、-nr12c(＝o)r12、-nr12c(＝o)nr10r11、-s(＝o)r12、-s(＝o)2r12、-p(＝o)(r12)2、-p(＝o)(or12)2、-nr12s(＝o)r12、-nr12s(＝o)2r12、-nr12s(＝o)nr10r11、-nr12s(＝o)2nr10r11、-s(o)nr10r11、-s(o)2nr10r11、被一个或多个r5-a取代的c1-c6烷基、被一个或多个r5-b取代的c2-c6烯基、被一个或多个r5-c取代的c2-c6炔基、被一个或多个r5-d取代的3-7元环烷基、被一个或多个r5-e取代的3-7元环烯基、被一个或多个r5-f取代的4-10元杂环基、被一个或多个r5-g取代的c6-c10芳基或被一个或多个r5-h取代的5-10元杂芳基；

37、每个r5-a、r5-b、r5-c、r5-d、r5-e、r5-f、r5-g和r5-h各自独立地为氘、卤素、＝o、氰基、-nr10r11、-or12、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、3-7元环烷基或被一个或多个选自卤素、-oh、氘、-nh2和氰基中的取代基取代的c1-c6烷基；

38、r7为氢、氘、卤素、氰基、硝基、-nr10r11、-or12、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、3-7元环烷基、3-7元环烯基、4-10元杂环基、c6-c10芳基、5-10元杂芳基、被一个或多个r7a取代的c1-c6烷基、被一个或多个r7b取代的c2-c6烯基、被一个或多个r7c取代的c2-c6炔基、被一个或多个r7d取代的3-7元环烷基、被一个或多个r7e取代的3-7元环烯基、被一个或多个r7f取代的4-10元杂环基、被一个或多个r7g取代的c6-c10芳基或被一个或多个r7h取代的5-10元杂芳基；

39、每个r7a、r7b、r7c、r7d、r7e、r7f、r7g和r7h各自独立地为氘、卤素、＝o、氰基、-nr10r11、-or12、c1-c6烷基、c1-c6烷基-o-或3-7元环烷基；

40、r8为氢、氘、卤素、氰基、硝基、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、3-7元环烷基、3-7元环烯基、4-10元杂环基、c6-c10芳基、5-10元杂芳基、-nr10r11、-or12、被一个或多个r8a取代的c1-c6烷基、被一个或多个r8b取代的c2-c6烯基、被一个或多个r8c取代的c2-c6炔基、被一个或多个r8d取代的3-7元环烷基、被一个或多个r8e取代的3-7元环烯基、被一个或多个r8f取代的4-10元杂环基、被一个或多个r8g取代的c6-c10芳基或被一个或多个r8h取代的5-10元杂芳基；

41、每个r8a、r8b、r8c、r8d、r8e、r8f、r8g和r8h各自独立地为氘、卤素、＝o、氰基、-nr10r11、c1-c6烷基或3-7元环烷基；

42、r9为氢、氘、-c(＝o)-o-ch(r9a)-o-c(o)-r9b、-c(＝o)-o-c6-10芳基、-c(＝o)-c1-6烷基或-(ch2)m-op(＝o)(or9c)2；

43、r9a和r9b各自独立地为氢、氘或c1-20烷基；

44、每个r9c各自独立地为氢、氘或c1-20烷基；

45、r10和r11各自独立地为氢、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、3-7元环烷基、3-7元环烯基、4-10元杂环基、c6-c10芳基、5-10元杂芳基、被一个或多个r10a取代的c1-c6烷基、被一个或多个r10b取代的c2-c6烯基、被一个或多个r10c取代的c2-c6炔基、被一个或多个r10d取代的3-7元环烷基、被一个或多个r10e取代的3-7元环烯基、被一个或多个r10f取代的4-10元杂环基、被一个或多个r10g取代的c6-c10芳基或被一个或多个r10h取代的5-10元杂芳基；

46、每个r10a、r10b、r10c、r10d、r10e、r10f、r10g和r10h各自独立地为氘、卤素、＝o、氰基、-oh、-nh2、c1-c6烷基、c1-c6烷基-o-或3-7元环烷基；

47、r12为氢、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、3-7元环烷基、3-7元环烯基、4-10元杂环基、c6-c10芳基、5-10元杂芳基、被一个或多个r12a取代的c1-c6烷基、被一个或多个r12b取代的c2-c6烯基、被一个或多个r12c取代的c2-c6炔基、被一个或多个r12d取代的3-7元环烷基、被一个或多个r12e取代的3-7元环烯基、被一个或多个r12f取代的4-10元杂环基、被一个或多个r12g取代的c6-c10芳基或被一个或多个r12h取代的5-10元杂芳基；

48、每个r12a、r12b、r12c、r12d、r12e、r12f、r12g和r12h各自独立地为卤素、＝o、氰基、-oh、-nh2、c1-c6烷基、c1-c6烷基-o-、3-7元环烷基或被一个或多个选自氘、卤素、氰基、-oh、-nh2和c1-c6烷基中的取代基取代的c1-c6烷基；

49、n为1或2；

50、m选自1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；

51、所述5-10元杂芳基和4-10元杂环基中的杂原子独立地选自n、o和s中的一种或多种，杂原子个数独立地为1个、2个或3个。

52、在本发明的某些优选实施方案中，r1中，所述被一个或多个氘取代的c1-c6烷基中的c1-c6烷基可为c1-c4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基。

53、在本发明的某些优选实施方案中，r1中，所述c1-c6烷基和被一个或多个氘取代的c1-c6烷基中的c1-c6烷基可为c1-c4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基。

54、在本发明的某些优选实施方案中，r1-1中，所述c1-c6烷基可为c1-c4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基。

55、在本发明的某些优选实施方案中，r6中，所述卤素可为氟、氯、溴或碘，例如氟。

56、在本发明的某些优选实施方案中，r3中，所述4-10元杂环基和所述被一个或多个r3f取代的4-10元杂环基中的4-10元杂环基可独立地为4-10元杂环烷基或4-10元杂环烯基，所述4-10元杂环烷基可为杂原子为n，杂原子个数为1个的4-10元杂环烷基，又可为4-10元单环杂环烷基，优选4-6元单环杂环烷基，更优选进一步优选

57、在本发明的某些优选实施方案中，每个r3f中，所述卤素可独立地为氟、氯、溴或碘，优选氟。

58、在本发明的某些优选实施方案中，r5中，所述卤素可为氟、氯、溴或碘，例如氯。

59、在本发明的某些优选实施方案中，r5中，所述c2-c6炔基和所述被一个或多个r5c取代的c2-c6炔基中的c2-c6炔基可独立地为c2-c4炔基，又可为乙炔基、丙炔基或丁炔基，优选乙炔基或丙炔基。

60、在本发明的某些优选实施方案中，r5中，所述4-10元杂环基和所述被一个或多个r5f取代的4-10元杂环基中的4-10元杂环基可独立地为4-10元杂环烷基或4-10元杂环烯基，所述4-10元杂环烷基可为杂原子为n，杂原子个数为1个的4-10元杂环烷基，又可为4-10元单环杂环烷基，优选4-6元单环杂环烷基，更优选进一步优选

61、在本发明的某些优选实施方案中，每个r5c中，所述3-7元环烷基可独立地为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，优选环丙基。

62、在本发明的某些优选实施方案中，每个r5c中，所述4-10元杂环基和所述被一个或多个r5-f取代的4-10元杂环基中的4-10元杂环基可独立地为4-10元杂环烷基或4-10元杂环烯基，所述4-10元杂环烷基可为杂原子为n和/或o，杂原子个数为1个或2个的4-10元杂环烷基，又可为4-10元单环杂环烷基，优选4-6元单环杂环烷基，更优选进一步优选

63、在本发明的某些优选实施方案中，每个r5f中，所述卤素可独立地为氟、氯、溴或碘，优选氟。

64、在本发明的某些优选实施方案中，每个r5-f中，所述c1-c6烷基可独立地为c1-c4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，优选甲基。

65、在本发明的某些优选实施方案中，r8中，所述被一个或多个r8a取代的c1-c6烷基中的c1-c6烷基可为c1-c4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，优选甲基。

66、在本发明的某些优选实施方案中，每个r8a中，所述卤素可独立地为氟、氯、溴或碘，优选氟。

67、在本发明的某些优选实施方案中，r10和r11中，所述c1-c6烷基和所述被一个或多个r10a取代的c1-c6烷基中的c1-c6烷基可独立地为c1-c4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基。

68、在本发明的某些优选实施方案中，r12中，所述3-7元环烷基和所述被一个或多个r12d取代的3-7元环烷基中的3-7元环烷基可独立地为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，例如环丙基。

69、在本发明的某些优选实施方案中，r12-1中，所述被一个或多个r12d取代的3-7元环烷基中的3-7元环烷基可独立地为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，例如环丙基。

70、在本发明的某些优选实施方案中，每个r12d中，所述c1-c6烷基可独立地为c1-c4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基。

71、在本发明的某些优选实施方案中，每个c1-c6烷基可独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基。

72、在本发明的某些优选实施方案中，每个卤素可独立地为氟、氯、溴或碘，例如氟或氯。

73、在本发明的某些优选实施方案中，每个c2-c6烯基可独立地为乙烯基、丙烯基、丁烯基或戊烯基。

74、在本发明的某些优选实施方案中，每个c2-c6炔基可独立地为乙炔基、丙炔基、丁炔基或戊炔基，例如乙炔基或丙炔基。

75、在本发明的某些优选实施方案中，每个3-7元环烷基可独立地为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，例如环丙基。

76、在本发明的某些优选实施方案中，每个3-7元环烯基可独立地为环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基或环己烯基。

77、在本发明的某些优选实施方案中，每个4-10元杂环基可独立地为饱和或不饱和杂环基，例如饱和杂环烷基。

78、在本发明的某些优选实施方案中，每个4-10元杂环基可独立地为单环杂环基或双环杂环基，所述双环杂环基可为螺环、桥环或并环。

79、在本发明的某些优选实施方案中，每个4-10元杂环基可独立地为4-6元单环杂环基或7-10元双环杂环基。所述4-6元单环杂环基可为例如

80、在本发明的某些优选实施方案中，每个4-10元杂环基中的杂原子可独立地为n和/或o，杂原子个数可独立地为1个或2个。

81、在本发明的某些优选实施方案中，每个c6-c10芳基可独立地为苯基或萘基。

82、在本发明的某些优选实施方案中，每个5-10元杂芳基可独立地为杂原子种类选自n、o或s中的一种或多种，杂原子的个数为1个、2个或3个的5-6元单环杂芳基或8-10元多环杂芳基。

83、在本发明的某些优选实施方案中，每个c1-c6烷基-o-可独立地为甲基-o-、乙基-o-、正丙基-o-、异丙基-o-、正丁基-o-、叔丁基-o-、异丁基-o-或仲丁基-o-。

84、在本发明的某些优选实施方案中，每个-c(＝o)-o-c6-10芳基可独立地为-c(＝o)-o-苯基或-c(＝o)-o-萘基。

85、在本发明的某些优选实施方案中，每个-c(＝o)-c1-6烷基可独立地为-c(＝o)-甲基、-c(＝o)-乙基、-c(＝o)-正丙基、-c(＝o)-异丙基、-c(＝o)-正丁基、-c(＝o)-异丁基、-c(＝o)-仲丁基或-c(＝o)-叔丁基。

86、在本发明的某些优选实施方案中，每个c1-c20烷基可独立地为c1-c6烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。

87、在本发明的某些优选实施方案中，所述的如式i所示的化合物为各立体异构体或其混合物，所述立体异构体可为对映异构体或阻转异构体，例如，当含有1个手性中心时，所述的如式i所示的化合物为r构型、s构型或r、s构型外消旋体。

88、在本发明的某些优选实施方案中，r1为c1-c6烷基，r3为-or12，r12为被一个或多个r12d取代的3-7元环烷基。

89、在本发明的某些优选实施方案中，r2、r4和r6各自独立地为氢、氘、卤素、氰基、硝基、-nr10r11或-or12；优选地，r2、r4和r6各自独立地为氢、卤素或氰基；更优选地，r2为氰基，r4为氢，r6为卤素。

90、在本发明的某些优选实施方案中，r3为4-10元杂环基、-nr10r11、-or12或被一个或多个r3f取代的4-10元杂环基，所述4-10元杂环基和所述被一个或多个r3f取代的4-10元杂环基里的4-10元杂环基中的杂原子独立地选自n、o和s中的一种或多种，杂原子个数独立地为1个、2个或3个；优选地，r3为4-10元杂环基、-or12或被一个或多个r3f取代的4-10元杂环基，所述4-10元杂环基和所述被一个或多个r3f取代的4-10元杂环基里的4-10元杂环基中的杂原子独立地选自n，杂原子个数独立地为1个；例如r3为-or12。

91、在本发明的某些优选实施方案中，每个r3f独立地为氘、卤素、氰基、-nr10r11、-or12或c1-c6烷基；优选地，每个r3f独立地为卤素。

92、在本发明的某些优选实施方案中，r5为氢、氘、卤素、c1-c6烷基、c2-c6炔基、3-7元环烷基、4-10元杂环基、被一个或多个r5a取代的c1-c6烷基、被一个或多个r5c取代的c2-c6炔基、被一个或多个r5d取代的3-7元环烷基、被一个或多个r5f取代的4-10元杂环基或-nr10r11，所述4-10元杂环基和所述被一个或多个r5f取代的4-10元杂环基里的4-10元杂环基中的杂原子独立地选自n、o和s中的一种或多种，杂原子个数独立地为1个、2个或3个；优选地，r5为卤素、c2-c6炔基、4-10元杂环基、被一个或多个r5c取代的c2-c6炔基、被一个或多个r5f取代的4-10元杂环基或-nr10r11，所述4-10元杂环基和所述被一个或多个r5f取代的4-10元杂环基里的4-10元杂环基中的杂原子独立地选自n，杂原子个数独立地为1个；例如r5为卤素。

93、在本发明的某些优选实施方案中，r5为氢、氘、卤素、c1-c6烷基、c2-c6炔基、3-7元环烷基、4-10元杂环基、被一个或多个r5a取代的c1-c6烷基、被一个或多个r5c取代的c2-c6炔基、被一个或多个r5d取代的3-7元环烷基、被一个或多个r5f取代的4-10元杂环基或-nr10r11，所述4-10元杂环基和所述被一个或多个r5f取代的4-10元杂环基里的4-10元杂环基中的杂原子独立地选自n、o和s中的一种或多种，杂原子个数独立地为1个、2个或3个；优选地，r5为卤素、c2-c6炔基、4-10元杂环基、被一个或多个r5c取代的c2-c6炔基、被一个或多个r5f取代的4-10元杂环基或-nr10r11，所述4-10元杂环基和所述被一个或多个r5f取代的4-10元杂环基里的4-10元杂环基中的杂原子独立地选自n，杂原子个数独立地为1个；优选地，r5为卤素、c2-c6炔基、4-10元杂环基或被一个或多个r5c取代的c2-c6炔基，所述4-10元杂环基里的4-10元杂环基中的杂原子独立地选自n，杂原子个数独立地为1个；例如r5为卤素。

94、在本发明的某些优选实施方案中，每个r5a、r5c、r5d和r5f各自独立地为氘、卤素、＝o、氰基、c1-c6烷基、3-7元环烷基、4-10元杂环基、-nr10r11、-or12、被一个或多个r5-a取代的c1-c6烷基、被一个或多个r5-d取代的3-7元环烷基或被一个或多个r5-f取代的4-10元杂环基，所述4-10元杂环基和所述被一个或多个r5-f取代的4-10元杂环基里的4-10元杂环基中的杂原子独立地选自n、o和s中的一种或多种，杂原子个数独立地为1个、2个或3个；优选地，每个r5c和r5f各自独立地为卤素、3-7元环烷基、4-10元杂环基、-nr10r11或被一个或多个r5-f取代的4-10元杂环基，所述4-10元杂环基和所述被一个或多个r5-f取代的4-10元杂环基里的4-10元杂环基中的杂原子独立地选自n和/或o，杂原子个数独立地为1个或2个；更优选地，每个r5c独立地为3-7元环烷基、4-10元杂环基、-nr10r11或被一个或多个r5-f取代的4-10元杂环基，每个r5f独立地为卤素，所述4-10元杂环基和所述被一个或多个r5-f取代的4-10元杂环基里的4-10元杂环基中的杂原子独立地选自n和/或o，杂原子个数独立地为1个或2个。

95、在本发明的某些优选实施方案中，每个r5a、r5c、r5d和r5f各自独立地为氘、卤素、＝o、氰基、c1-c6烷基、3-7元环烷基、4-10元杂环基、-nr10r11、-or12、被一个或多个r5-a取代的c1-c6烷基、被一个或多个r5-d取代的3-7元环烷基或被一个或多个r5-f取代的4-10元杂环基，所述4-10元杂环基和所述被一个或多个r5-f取代的4-10元杂环基里的4-10元杂环基中的杂原子独立地选自n、o和s中的一种或多种，杂原子个数独立地为1个、2个或3个；优选地，每个r5c和r5f各自独立地为卤素、3-7元环烷基、4-10元杂环基、-nr10r11或被一个或多个r5-f取代的4-10元杂环基，所述4-10元杂环基和所述被一个或多个r5-f取代的4-10元杂环基里的4-10元杂环基中的杂原子独立地选自n和/或o，杂原子个数独立地为1个或2个；更优选地，每个r5c独立地为3-7元环烷基、4-10元杂环基、-nr10r11或被一个或多个r5-f取代的4-10元杂环基，每个r5f独立地为卤素，所述4-10元杂环基和所述被一个或多个r5-f取代的4-10元杂环基里的4-10元杂环基中的杂原子独立地选自n和/或o，杂原子个数独立地为1个或2个；进一步优选地，每个r5c各自独立地为4-10元杂环基，所述4-10元杂环基中的杂原子独立地选自n和/或o，杂原子个数独立地为1个或2个。

96、在本发明的某些优选实施方案中，每个r5-a、r5-d和r5-f各自独立地为氘、卤素、氰基、-nr10r11、-or12、c1-c6烷基或被一个或多个选自卤素、-oh、氘、-nh2和氰基中的取代基取代的c1-c6烷基；优选地，每个r5-f独立地为c1-c6烷基。

97、在本发明的某些优选实施方案中，r7为氢、氘、卤素、氰基、硝基、-nr10r11、-or12或c1-c6烷基；优选地，r7为氢。

98、在本发明的某些优选实施方案中，r8为氢、氘、卤素、氰基、硝基、c1-c6烷基、-nr10r11、-or12或被一个或多个r8a取代的c1-c6烷基；优选地，r8为氰基、-nr10r11或被一个或多个r8a取代的c1-c6烷基，例如r8为-nr10r11。

99、在本发明的某些优选实施方案中，每个r8a独立地为氘、卤素、氰基、-nr10r11或c1-c6烷基；优选地，每个r8a独立地为卤素。

100、在本发明的某些优选实施方案中，r9为氢、-c(＝o)-o-ch(r9a)-o-c(o)-r9b或-(ch2)m-op(＝o)(or9c)2；优选地，r9为氢。

101、在本发明的某些优选实施方案中，r9a和r9b各自独立地为氢或c1-20烷基。

102、在本发明的某些优选实施方案中，每个r9c各自独立地为氢或c1-20烷基。

103、在本发明的某些优选实施方案中，r10和r11各自独立地为氢、c1-c6烷基或被一个或多个r10a取代的c1-c6烷基；例如r10和r11各自独立地为氢或被一个或多个r10a取代的c1-c6烷基。

104、在本发明的某些优选实施方案中，每个r10a独立地为氘、卤素、氰基、-oh、-nh2或c1-c6烷基；优选地，每个r10a独立地为氘。

105、在本发明的某些优选实施方案中，r12为c1-c6烷基、3-7元环烷基、4-10元杂环基、被一个或多个r12a取代的c1-c6烷基、被一个或多个r12d取代的3-7元环烷基或被一个或多个r12f取代的4-10元杂环基，所述4-10元杂环基和所述被一个或多个r12f取代的4-10元杂环基里的4-10元杂环基中的杂原子独立地选自n、o和s中的一种或多种，杂原子个数独立地为1个、2个或3个；优选地，r12为3-7元环烷基或被一个或多个r12d取代的3-7元环烷基。

106、在本发明的某些优选实施方案中，每个r12a、r12d和r12f各自独立地为卤素、-oh、-nh2、c1-c6烷基或被一个或多个选自氘、卤素、氰基、-oh、-nh2和c1-c6烷基中的取代基取代的c1-c6烷基；优选地，每个r12d独立地为c1-c6烷基。

107、在本发明的某些优选实施方案中，n为1。

108、在本发明的某些优选实施方案中，r8为氘或氘代基团。

109、在本发明的某些优选实施方案中，所述的如式i所示的化合物或其药学上可接受的盐对人结肠癌稳定敲除mtap蛋白细胞hct-116-mtap-ko-1a2的增殖抑制活性为ic50＜25nm。

110、在本发明的某些优选实施方案中，所述的如式i所示的化合物或其药学上可接受的盐对人结肠癌稳定敲除mtap蛋白细胞hct-116-mtap-ko-1a2的增值抑制的选择性＞20。

111、在本发明的某些优选实施方案中，

112、r1为被一个或多个氘取代的c1-c6烷基；

113、r2、r4和r6各自独立地为氢、氘、卤素、氰基、硝基、-nr10r11或-or12；

114、r3为4-10元杂环基、-nr10r11、-or12或被一个或多个r3f取代的4-10元杂环基，所述4-10元杂环基和所述被一个或多个r3f取代的4-10元杂环基里的4-10元杂环基中的杂原子独立地选自n、o和s中的一种或多种，杂原子个数独立地为1个、2个或3个；

115、每个r3f独立地为氘、卤素、氰基、-nr10r11、-or12或c1-c6烷基；

116、r5为氢、氘、卤素、c1-c6烷基、c2-c6炔基、3-7元环烷基、4-10元杂环基、被一个或多个r5a取代的c1-c6烷基、被一个或多个r5c取代的c2-c6炔基、被一个或多个r5d取代的3-7元环烷基、被一个或多个r5f取代的4-10元杂环基或-nr10r11，所述4-10元杂环基和所述被一个或多个r5f取代的4-10元杂环基里的4-10元杂环基中的杂原子独立地选自n、o和s中的一种或多种，杂原子个数独立地为1个、2个或3个；

117、每个r5a、r5c、r5d和r5f各自独立地为氘、卤素、＝o、氰基、c1-c6烷基、3-7元环烷基、4-10元杂环基、-nr10r11、-or12、被一个或多个r5-a取代的c1-c6烷基、被一个或多个r5-d取代的3-7元环烷基或被一个或多个r5-f取代的4-10元杂环基，所述4-10元杂环基和所述被一个或多个r5-f取代的4-10元杂环基里的4-10元杂环基中的杂原子独立地选自n、o和s中的一种或多种，杂原子个数独立地为1个、2个或3个；

118、每个r5-a、r5-d和r5-f各自独立地为氘、卤素、氰基、-nr10r11、-or12、c1-c6烷基或被一个或多个选自卤素、-oh、氘、-nh2和氰基中的取代基取代的c1-c6烷基；

119、r7为氢、氘、卤素、氰基、硝基、-nr10r11、-or12或c1-c6烷基；

120、r8为氢、氘、卤素、氰基、硝基、c1-c6烷基、-nr10r11、-or12或被一个或多个r8a取代的c1-c6烷基；

121、每个r8a独立地为氘、卤素、氰基、-nr10r11或c1-c6烷基；

122、r9为氢、-c(＝o)-o-ch(r9a)-o-c(o)-r9b或-(ch2)m-op(＝o)(or9c)2；

123、r9a和r9b各自独立地为氢或c1-20烷基；

124、每个r9c各自独立地为氢或c1-20烷基；

125、r10和r11各自独立地为氢、c1-c6烷基或被一个或多个r10a取代的c1-c6烷基；

126、每个r10a独立地为氘、卤素、氰基、-oh、-nh2或c1-c6烷基；

127、r12为c1-c6烷基、3-7元环烷基、4-10元杂环基、被一个或多个r12a取代的c1-c6烷基、被一个或多个r12d取代的3-7元环烷基或被一个或多个r12f取代的4-10元杂环基，所述4-10元杂环基和所述被一个或多个r12f取代的4-10元杂环基里的4-10元杂环基中的杂原子独立地选自n、o和s中的一种或多种，杂原子个数独立地为1个、2个或3个；

128、每个r12a、r12d和r12f各自独立地为卤素、-oh、-nh2、c1-c6烷基或被一个或多个选自氘、卤素、氰基、-oh、-nh2和c1-c6烷基中的取代基取代的c1-c6烷基；

129、n为1或2；

130、m选自1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。

131、在本发明的某些优选实施方案中，

132、r1为被一个或多个氘取代的c1-c6烷基或c1-c6烷基；

133、r2、r4和r6各自独立地为氢、氘、卤素、氰基、硝基、-nr10r11或-or12；

134、r3为4-10元杂环基、-nr10r11、-or12或被一个或多个r3f取代的4-10元杂环基，所述4-10元杂环基和所述被一个或多个r3f取代的4-10元杂环基里的4-10元杂环基中的杂原子独立地选自n、o和s中的一种或多种，杂原子个数独立地为1个、2个或3个；

135、每个r3f独立地为氘、卤素、氰基、-nr10r11、-or12或c1-c6烷基；

136、r5为氢、氘、卤素、c1-c6烷基、c2-c6炔基、3-7元环烷基、4-10元杂环基、被一个或多个r5a取代的c1-c6烷基、被一个或多个r5c取代的c2-c6炔基、被一个或多个r5d取代的3-7元环烷基、被一个或多个r5f取代的4-10元杂环基或-nr10r11，所述4-10元杂环基和所述被一个或多个r5f取代的4-10元杂环基里的4-10元杂环基中的杂原子独立地选自n、o和s中的一种或多种，杂原子个数独立地为1个、2个或3个；

137、每个r5a、r5c、r5d和r5f各自独立地为氘、卤素、＝o、氰基、c1-c6烷基、3-7元环烷基、4-10元杂环基、-nr10r11、-or12、被一个或多个r5-a取代的c1-c6烷基、被一个或多个r5-d取代的3-7元环烷基或被一个或多个r5-f取代的4-10元杂环基，所述4-10元杂环基和所述被一个或多个r5-f取代的4-10元杂环基里的4-10元杂环基中的杂原子独立地选自n、o和s中的一种或多种，杂原子个数独立地为1个、2个或3个；

138、每个r5-a、r5-d和r5-f各自独立地为氘、卤素、氰基、-nr10r11、-or12、c1-c6烷基或被一个或多个选自卤素、-oh、氘、-nh2和氰基中的取代基取代的c1-c6烷基；

139、r7为氢、氘、卤素、氰基、硝基、-nr10r11、-or12或c1-c6烷基；

140、r8为氢、氘、卤素、氰基、硝基、c1-c6烷基、-nr10r11、-or12或被一个或多个r8a取代的c1-c6烷基；

141、每个r8a独立地为氘、卤素、氰基、-nr10r11或c1-c6烷基；

142、r9为氢、-c(＝o)-o-ch(r9a)-o-c(o)-r9b或-(ch2)m-op(＝o)(or9c)2；

143、r9a和r9b各自独立地为氢或c1-20烷基；

144、每个r9c各自独立地为氢或c1-20烷基；

145、r10和r11各自独立地为氢、c1-c6烷基或被一个或多个r10a取代的c1-c6烷基；

146、每个r10a独立地为氘、卤素、氰基、-oh、-nh2或c1-c6烷基；

147、r12为c1-c6烷基、3-7元环烷基、4-10元杂环基、被一个或多个r12a取代的c1-c6烷基、被一个或多个r12d取代的3-7元环烷基或被一个或多个r12f取代的4-10元杂环基，所述4-10元杂环基和所述被一个或多个r12f取代的4-10元杂环基里的4-10元杂环基中的杂原子独立地选自n、o和s中的一种或多种，杂原子个数独立地为1个、2个或3个；

148、每个r12a、r12d和r12f各自独立地为卤素、-oh、-nh2、c1-c6烷基或被一个或多个选自氘、卤素、氰基、-oh、-nh2和c1-c6烷基中的取代基取代的c1-c6烷基；

149、n为1或2；

150、m选自1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；

151、且当r1为c1-c6烷基时，满足如下条件：r3为-or12，r12为被一个或多个r12d取代的3-7元环烷基。

152、在本发明的某些优选实施方案中，

153、r1为被一个或多个氘取代的c1-c6烷基；

154、r2、r4和r6各自独立地为氢、卤素或氰基；

155、r3为4-10元杂环基、-or12或被一个或多个r3f取代的4-10元杂环基，所述4-10元杂环基和所述被一个或多个r3f取代的4-10元杂环基里的4-10元杂环基中的杂原子独立地选自n，杂原子个数独立地为1个；

156、每个r3f独立地为卤素；

157、r5为卤素、c2-c6炔基、4-10元杂环基、被一个或多个r5c取代的c2-c6炔基、被一个或多个r5f取代的4-10元杂环基或-nr10r11，所述4-10元杂环基和所述被一个或多个r5f取代的4-10元杂环基里的4-10元杂环基中的杂原子独立地选自n，杂原子个数独立地为1个；

158、每个r5c和r5f各自独立地为卤素、3-7元环烷基、4-10元杂环基、-nr10r11或被一个或多个r5-f取代的4-10元杂环基，所述4-10元杂环基和所述被一个或多个r5-f取代的4-10元杂环基里的4-10元杂环基中的杂原子独立地选自n和/或o，杂原子个数独立地为1个或2个；

159、每个r5-f独立地为c1-c6烷基；

160、r7为氢；

161、r8为氰基、-nr10r11或被一个或多个r8a取代的c1-c6烷基；

162、每个r8a独立地为卤素；

163、r9为氢；

164、r10和r11各自独立地为氢、c1-c6烷基或被一个或多个r10a取代的c1-c6烷基；

165、每个r10a独立地为氘；

166、r12为3-7元环烷基或被一个或多个r12d取代的3-7元环烷基；

167、每个r12d独立地为c1-c6烷基；

168、n为1。

169、在本发明的某些优选实施方案中，

170、r1为被一个或多个氘取代的c1-c6烷基或c1-c6烷基；

171、r2、r4和r6各自独立地为氢、卤素或氰基；

172、r3为4-10元杂环基、-or12或被一个或多个r3f取代的4-10元杂环基，所述4-10元杂环基和所述被一个或多个r3f取代的4-10元杂环基里的4-10元杂环基中的杂原子独立地选自n，杂原子个数独立地为1个；

173、每个r3f独立地为卤素；

174、r5为卤素、c2-c6炔基、4-10元杂环基、被一个或多个r5c取代的c2-c6炔基、被一个或多个r5f取代的4-10元杂环基或-nr10r11，所述4-10元杂环基和所述被一个或多个r5f取代的4-10元杂环基里的4-10元杂环基中的杂原子独立地选自n，杂原子个数独立地为1个；

175、每个r5c和r5f各自独立地为卤素、3-7元环烷基、4-10元杂环基、-nr10r11或被一个或多个r5-f取代的4-10元杂环基，所述4-10元杂环基和所述被一个或多个r5-f取代的4-10元杂环基里的4-10元杂环基中的杂原子独立地选自n和/或o，杂原子个数独立地为1个或2个；

176、每个r5-f独立地为c1-c6烷基；

177、r7为氢；

178、r8为氰基、-nr10r11或被一个或多个r8a取代的c1-c6烷基；

179、每个r8a独立地为卤素；

180、r9为氢；

181、r10和r11各自独立地为氢、c1-c6烷基或被一个或多个r10a取代的c1-c6烷基；

182、每个r10a独立地为氘；

183、r12为3-7元环烷基或被一个或多个r12d取代的3-7元环烷基；

184、每个r12d独立地为c1-c6烷基；

185、n为1；

186、且当r1为c1-c6烷基时，满足如下条件：r3为-or12，r12为被一个或多个r12d取代的3-7元环烷基。

187、在本发明的某些优选实施方案中，

188、r1为被一个或多个氘取代的c1-c6烷基(例如-cd3)；

189、r2、r4和r6各自独立地为氢、卤素或氰基；

190、r3为-or12；

191、r5为卤素；

192、r7为氢；

193、r8为-nr10r11；

194、r9为氢；

195、r10和r11各自独立地为氢或被一个或多个r10a取代的c1-c6烷基；

196、每个r10a独立地为氘；

197、r12为3-7元环烷基或被一个或多个r12d取代的3-7元环烷基；

198、每个r12d独立地为c1-c6烷基；

199、n为1。

200、在本发明的某些优选实施方案中，

201、r1为被一个或多个氘取代的c1-c6烷基或c1-c6烷基；

202、r2、r4和r6各自独立地为氢、卤素或氰基；

203、r3为4-10元杂环基或-or12；

204、r5为卤素、c2-c6炔基、被一个或多个r5c取代的c2-c6炔基或4-10元杂环基；

205、每个r5c独立地为4-10元杂环基；

206、r7为氢；

207、r8为-nr10r11或被一个或多个r8a取代的c1-c6烷基；

208、每个r8a独立地为卤素；

209、r9为氢；

210、r10和r11各自独立地为氢、c1-c6烷基或被一个或多个r10a取代的c1-c6烷基；

211、每个r10a独立地为氘；

212、r12为3-7元环烷基或被一个或多个r12d取代的3-7元环烷基；

213、每个r12d独立地为c1-c6烷基；

214、n为1；

215、且当r1为c1-c6烷基时，满足如下条件：r3为-or12，r12为被一个或多个r12d取代的3-7元环烷基。

216、在本发明的某些优选实施方案中，

217、r1为被一个或多个氘取代的c1-c6烷基或c1-c6烷基；

218、r2、r4和r6各自独立地为氢、卤素或氰基；

219、r3为4-10元杂环基或-or12；

220、r5为卤素、c2-c6炔基、被一个或多个r5c取代的c2-c6炔基或4-10元杂环基；

221、每个r5c独立地为4-10元杂环基；

222、r7为氢；

223、r8为-nr10r11；

224、r9为氢；

225、r10和r11各自独立地为氢、c1-c6烷基或被一个或多个r10a取代的c1-c6烷基；

226、每个r10a独立地为氘；

227、r12为3-7元环烷基或被一个或多个r12d取代的3-7元环烷基；

228、每个r12d独立地为c1-c6烷基；

229、n为1；

230、且当r1为c1-c6烷基时，满足如下条件：r3为-or12，r12为被一个或多个r12d取代的3-7元环烷基。

231、在本发明的某些优选实施方案中，所述的如式i所示的化合物为如式i-1、i-2、i-3、i-4、i-5、i-6、i-7或i-8所示的化合物；

232、

233、其中，r1-1为c1-c6烷基；

234、r3-1为-or12-1；

235、r12-1为被一个或多个r12d取代的3-7元环烷基。

236、在本发明的某些优选实施方案中，所述的如式i所示的化合物为如式i-1a、i-1b、i-2a、i-2b、i-3a、i-3b、i-4a、i-4b、i-5a、i-5b、i-6a、i-6b、i-7a、i-7b、i-8a或i-8b所示的化合物；

237、

238、

239、在本发明的某些优选实施方案中，r1为-cd3。

240、在本发明的某些优选实施方案中，r1为-cd3或-ch3。

241、在本发明的某些优选实施方案中，r2为氰基。

242、在本发明的某些优选实施方案中，r4为氢。

243、在本发明的某些优选实施方案中，r6为氟。

244、在本发明的某些优选实施方案中，r3为在本发明的某些优选实施方案中，r5为氯、

245、在本发明的某些优选实施方案中，r7为氢。

246、在本发明的某些优选实施方案中，r8为-nh-cd3、-nh-ch3、-chf2或氰基。

247、在本发明的某些优选实施方案中，r9为氢。

248、在本发明的某些优选实施方案中，所述如式i所示的化合物为如下任一化合物：

249、

250、

251、

252、

253、在本发明的某些优选实施方案中，所述如式i所示的化合物为如下任一化合物：

254、中在以下条件先出峰的化合物：hplc分析方法，色谱柱chiralpak ie,hs,150×4.6mm i.d.,5μm；流动相：a：正己烷，b：含0.1％氨水的乙醇；梯度：b在流动相中体积占比为60％；较佳地，在所述的条件下，所述的先出峰的化合物的保留时间：10.078分钟；

255、中在以下条件后出峰的化合物：hplc分析方法，色谱柱chiralpak ie,hs,150×4.6mm i.d.,5μm；流动相：a：正己烷，b：含0.1％氨水的乙醇；梯度：b在流动相中体积占比为60％；较佳地，在所述的条件下，所述的后出峰的化合物的保留时间：15.034分钟；

256、中在以下条件先出峰的化合物：sfc分析方法，色谱柱od-3 4.6*100mm 3μm柱；流动相：a：甲醇[0.2％nh3(7mol/l的氨甲醇溶液)]，b：co2；梯度：b在流动相中体积占比为65％；较佳地，在所述的条件下，所述的先出峰的化合物的保留时间：2.024分钟；

257、中在以下条件后出峰的化合物：sfc分析方法，色谱柱od-3 4.6*100mm 3μm柱；流动相：a：甲醇[0.2％nh3(7mol/l的氨甲醇溶液)]，b：co2；梯度：b在流动相中体积占比为65％；较佳地，在所述的条件下，所述的后出峰的化合物的保留时间：2.540分钟。

258、本发明还提供了一种药物组合物，其包括如上所述的如式i所示的化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药用辅料。

259、所述的药用辅料的选择因施用途径和作用特点而异，通常可为本领域常规的填充剂、稀释剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、润滑剂、乳化剂和助悬剂等。

260、本发明还提供了如上所述的如式i所示的化合物或其药学上可接受的盐，或如上所述的药物组合物在制备prmt5抑制剂中的应用，例如在制备prmt5·mta抑制剂中的应用。在所述的应用中，所述的prmt5抑制剂可用于哺乳动物生物体内；也可用于生物体外，主要作为实验用途，例如：作为标准样或对照样提供比对，或按照本领域常规方法制成试剂盒，为抑制prmt5的效果提供快速检测。

261、本发明中，prmt5·mta是指mtap(甲硫腺苷磷酸化酶)基因缺失的癌细胞中，mta(甲硫腺苷)与prmt5(蛋白质精氨酸n-甲基转移酶5)结合生成的复合物。

262、本发明还提供了如上所述的如式i所示的化合物或其药学上可接受的盐，或如上所述的药物组合物在制备药物中的应用，例如在制备治疗和/或预防癌症药物中的应用。所述的癌症可为mtap相关/介导的癌症，优选地，所述的mtap相关/介导的癌症为头颈部癌症(例如甲状腺癌、脑膜癌、颅内转移瘤或胶质母细胞瘤)、呼吸系统癌症(例如肺癌或鼻咽癌)、消化系统癌症(食管癌、胃癌、肝癌、胆管癌、胰腺癌、结直肠癌、直肠癌或结肠癌)、泌尿系统癌症(例如肾癌、膀胱癌、前列腺癌或睾丸癌)、骨癌、妇科癌症(例如乳腺癌、子宫内膜癌、宫颈癌或卵巢癌)、血液系统癌症(例如白血病、淋巴瘤或骨髓瘤)或其它类型癌症(例如黑色素瘤或皮肤癌)，更优选为淋巴瘤、肺癌、乳腺癌、结直肠癌、结肠癌、直肠癌、白血病、胶质母细胞瘤、前列腺癌或卵巢癌。

263、本发明还提供了如上所述的如式i所示的化合物或其药学上可接受的盐，或如上所述的药物组合物在制备药物中的应用，例如在制备治疗和/或预防mtap相关/介导的疾病的药物中的应用。所述疾病可为癌症。所述的癌症可为头颈部癌症(例如甲状腺癌、脑膜癌、颅内转移瘤或胶质母细胞瘤)、呼吸系统癌症(例如肺癌或鼻咽癌)、消化系统癌症(食管癌、胃癌、肝癌、胆管癌、胰腺癌、结直肠癌、直肠癌或结肠癌)、泌尿系统癌症(例如肾癌、膀胱癌、前列腺癌或睾丸癌)、骨癌、妇科癌症(例如乳腺癌、子宫内膜癌、宫颈癌或卵巢癌)、血液系统癌症(例如白血病、淋巴瘤或骨髓瘤)或其它类型癌症(例如黑色素瘤或皮肤癌)，优选为淋巴瘤、肺癌、乳腺癌、结直肠癌、结肠癌、直肠癌、白血病、胶质母细胞瘤、前列腺癌或卵巢癌。

264、本发明还提供了一种治疗和/或预防mtap相关/介导的疾病的方法，包括向患者实施有效量的如上所述的如式i所示的化合物或其药学上可接受的盐，或如上所述的药物组合物。所述的mtap相关/介导的癌症为头颈部癌症(例如甲状腺癌、脑膜癌、颅内转移瘤或胶质母细胞瘤)、呼吸系统癌症(例如肺癌或鼻咽癌)、消化系统癌症(食管癌、胃癌、肝癌、胆管癌、胰腺癌、结直肠癌、直肠癌或结肠癌)、泌尿系统癌症(例如肾癌、膀胱癌、前列腺癌或睾丸癌)、骨癌、妇科癌症(例如乳腺癌、子宫内膜癌、宫颈癌或卵巢癌)、血液系统癌症(例如白血病、淋巴瘤或骨髓瘤)或其它类型癌症(例如黑色素瘤或皮肤癌)，更优选为淋巴瘤、肺癌、乳腺癌、结直肠癌、结肠癌、直肠癌、白血病、胶质母细胞瘤、前列腺癌或卵巢癌。

265、本发明还提供了一种治疗和/或预防癌症的方法，包括向患者实施有效量的如上所述的如式i所示的化合物或其药学上可接受的盐，或如上所述的药物组合物。所述的癌症可为头颈部癌症(例如甲状腺癌、脑膜癌、颅内转移瘤或胶质母细胞瘤)、呼吸系统癌症(例如肺癌或鼻咽癌)、消化系统癌症(食管癌、胃癌、肝癌、胆管癌、胰腺癌、结直肠癌、直肠癌或结肠癌)、泌尿系统癌症(例如肾癌、膀胱癌、前列腺癌或睾丸癌)、骨癌、妇科癌症(例如乳腺癌、子宫内膜癌、宫颈癌或卵巢癌)、血液系统癌症(例如白血病、淋巴瘤或骨髓瘤)或其它类型癌症(例如黑色素瘤或皮肤癌)，优选为淋巴瘤、肺癌、乳腺癌、结直肠癌、结肠癌、直肠癌、白血病、胶质母细胞瘤、前列腺癌或卵巢癌。

266、所述的如式i所示的化合物或其药学上可接受的盐，或如上所述的药物组合物可以为治疗有效量。

267、所述的如式i所示的化合物或其药学上可接受的盐，或如上所述的药物组合物可以任何合适的途径给予受试者，较佳地为口服或注射(静脉、肌肉、皮下和冠状动脉)。

268、术语定义

269、除前述以外，当用于本技术的说明书及权利要求书中时，除非另外特别指明，否则以下术语具有如下所示的含义。

270、如本文中所使用的，本发明式i所示的化合物可以含有一个或多个手性中心或手性轴，并以不同的光学活性形式存在。当化合物含有一个手性中心时，化合物包含对映异构体。本发明包括这两种异构体和异构体的混合物，如外消旋混合物。对映异构体可以通过本专业已知的方法拆分，例如结晶以及手性色谱等方法。当式i所示的化合物含有多于一个手性中心时，可以存在非对映异构体。本发明包括拆分过的光学纯的特定异构体以及非对映异构体的混合物。非对映异构体可由本专业已知方法拆分，比如结晶以及手性色谱。

271、术语“立体异构体”包括构象异构体和构型异构体，其中构型异构体主要包括顺反异构体和旋光异构体。本发明所述化合物可以以立体异构体的形式存在，并因此涵盖所有可能的立体异构体形式，包括但不限于顺反异构体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体等，本发明所述化合物也可以以前述的立体异构体的任何组合或任何混合物等形式存在，例如内消旋体、外消旋体、阻转异构体的等量混合物，又例如单一对映异构体，单一非对映异构体或以上的混合物，或单一阻转异构体或其混合物。

272、当本发明所述的化合物含有烯烃双键时，除非特别说明，否则其包括顺式异构体和反式异构体，以及其任何组合。

273、如式i所示的化合物或其药学上可接受的盐意图涵盖如式i所示的化合物或其药学上可接受的盐的任何同位素标记的(或“放射性标记的”)变体。这种变体可以是如式i所示的化合物或其药学上可接受的盐中一个或多个原子被原子质量或质量数不同于通常在自然界中所发现的原子质量或质量数的原子置换而得到。所使用的放射性核素将取决于该放射性标记的变体的具体应用。举例来说，对于体外受体标记和竞争测定，3h或14c常常是有用的。对于放射成像应用，11c或18f常常是有用的。

274、本发明化合物的特定同位素变体，特别是其中已经结合一种或多种放射性同位素的同位素变体，可有益于例如考察作用机制或在体内的活性组分分布；由于相对容易的可制备性和可检测性，标记有3h或14c同位素的化合物特别适用于此目的。另外，纳入同位素如氘，由于该化合物具有更好的代谢稳定性，例如延长体内的半衰期或降低所需的有效剂量，可产生特别的治疗益处；因此本发明化合物的这种修饰还可在一些情况下构成本发明的优选实施方案。本发明化合物的同位素变体可通过本领域技术人员已知的方法，例如通过以下描述的方法及操作实施例中描述的方法，通过使用相应的同位素修饰的特定试剂和/或起始化合物来制备。

275、在本技术中，“药物组合物”是指包含本发明化合物与本领域通常接受的用于将生物活性化合物输送至哺乳动物(例如人)的介质的制剂。该介质包括药学上可接受的载体。药物组合物的目的是促进生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。

276、在本技术中，“药学上可接受的”是指不影响本发明化合物的生物活性或性质的物质(如药用辅料)，并且相对无毒，即该物质可施用于个体而不造成不良的生物反应或以不良方式与组合物中包含的任意组分相互作用。

277、术语“药用辅料”或“药学上可接受的载体”是指生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂，是除活性成分以外，包含在药物制剂中的所有物质。可参见《中华人民共和国药典(2015年版)》四部、或、handbook of pharmaceutical excipients(raymond crowe,2009sixth edition)。辅料主要用于提供一个安全、稳定和功能性的药物组合物，还可以提供方法，使受试者接受给药后活性成分以所期望速率溶出，或促进受试者接受组合物给药后活性成分得到有效吸收。所述的药用辅料可以是惰性填充剂，或者提供某种功能，例如稳定该组合物的整体ph值或防止组合物活性成分的降解。所述的药用辅料可以包括下列辅料中的一种或多种：粘合剂、助悬剂、乳化剂、稀释剂、填充剂、成粒剂、胶粘剂、崩解剂、润滑剂、抗粘着剂、助流剂、润湿剂、胶凝剂、吸收延迟剂、溶解抑制剂、增强剂、吸附剂、缓冲剂、螯合剂、防腐剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。

278、本发明的药物组合物可根据公开的内容使用本领域技术人员已知的任何方法来制备。例如，常规混合、溶解、造粒、乳化、磨细、包封、包埋或冻干工艺。

279、当用作药物时，所述的如式i所示的化合物或其药学上可接受的盐可以以药物组合物的任何形式给药。这些组合物可以各种途径施用，视需要局部或系统性治疗和要治疗的区域而定。给药可以是局部(包括表皮和透皮，眼部和粘膜，包括鼻内，阴道和直肠递送)，肺，口服或胃肠外给予形式。口服给药可以包括配制为每日一次或每日两次(bid)给药的剂型。胃肠外给药包括静脉内、动脉内、皮下、腹膜内肌肉内或注射或输液；或颅内如鞘内或心室内给药。胃肠外给药可以单次推注剂量形式，或可以是通过连续灌注泵。常规药学载体、水、粉末或油状基底、增稠剂等可能是必须或需要的。包括本发明的药物组合物还可以是控释或延迟释放剂型(例如脂质体或微球)。

280、术语“治疗”指治疗性疗法或缓解性措施。涉及具体病症时，治疗指：(1)缓解疾病或者病症的一种或多种生物学表现，(2)干扰(a)导致或引起病症的生物级联中的一个或多个点或(b)病症的一种或多种生物学表现，(3)改善与病症相关的一种或多种症状、影响或副作用，或者与病症或其治疗相关的一种或多种症状、影响或副作用，或(4)减缓病症或者病症的一种或多种生物学表现发展。“治疗”也可以指与不接受治疗的期望存活相比延长生存期。

281、术语“预防”是指获得或发生疾病或障碍的风险降低。

282、术语“治疗有效量”是指在给予患者时足以有效治疗本文所述的疾病或病症的化合物的量。“治疗有效量”将根据化合物、病症及其严重度、以及欲治疗患者的年龄而变化，但可由本领域技术人员根据需要进行调整。

283、术语“患者”是指根据本发明的实施例，即将或已经接受了该化合物或组合物给药的任何动物，哺乳动物为优，人类最优。术语“哺乳动物”包括任何哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于牛、马、羊、猪、猫、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、猴、人等，以人类为最优。

284、除非另外说明，应当应用本文所使用的下列定义。出于本发明的目的，化学元素与元素周期表cas版，和《化学和物理手册》，第75版，1994一致。此外，有机化学一般原理可参考"organic chemistry",thomas sorrell,university science books,sausalito:1999,和"march's advanced organic chemistry”by michael b.smith and jerry march,johnwiley&sons,new york:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本文。

285、术语“药学上可接受的盐”是指化合物与药学上可接受的(相对无毒、安全、适合于患者使用)酸或碱反应得到的盐。当化合物中含有相对酸性的官能团时，可以通过在合适的惰性溶剂中用足量的药学上可接受的碱与化合物的游离形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括但不限于钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、镁盐、铋盐、铵盐等。当化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在合适的惰性溶剂中用足量的药学上可接受的酸与化合物的游离形式接触的方式获得酸加成盐。所述药学上可接受的酸包括无机酸和有机酸。具体可参见berge et al.,"pharmaceutical salts",journal of pharmaceuticalscience 66:1-19(1977)、或、handbook of pharmaceutical salts:properties,selection,and use(p.heinrich stahl and camille g.wermuth,ed.,wiley-vch,2002)。

286、在本说明书中，可由本领域技术人员选择基团及其取代基以提供稳定的结构部分和化合物。当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。

287、在本文中定义的某些化学基团前面通过简化符号来表示该基团中存在的碳原子总数。例如，c1-c4烷基或c1-4烷基是指具有总共1、2、3或4个碳原子的如下文所定义的烷基。简化符号中的碳原子总数不包括可能存在于所述基团的取代基中的碳。

288、在本文中，取代基中定义的数值范围如0至10、1-6、1-3等表明该范围内的整数，如1-6为1、2、3、4、5、6。

289、术语“包括”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。

290、术语“被……取代的”或“被……取代”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。

291、一般而言，术语“取代的”或“取代”表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。进一步地，当该基团被1个以上所述取代基取代时，所述取代基之间是相互独立的，即，所述的1个以上的取代基可以是互不相同的，也可以是相同的。除非其他方面表明，一个取代基团可以在被取代基团的各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团中的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。

292、在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。术语“cx-cy烷基"或“cx-y烷基"是指含有x至y个碳原子的直链或支链饱和烃。例如，术语“c1-c6烷基”或“c1-6烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、c3烷基、c4烷基、c5烷基和c6烷基；“c1-4烷基”特指独立公开的甲基、乙基、c3烷基(即丙基，包括正丙基和异丙基)、c4烷基(即丁基，包括正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基)。

293、本文所用术语“部分”、“结构部分”、“化学部分”、“基团”、“化学基团”是指分子中的特定片段或官能团。化学部分通常被认为是嵌入或附加到分子上的化学实体。

294、当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到化学结构通式(包括但未具体提及的化合物)中时，这种取代基可以通过其任何原子相键合。取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。

295、当任意变量(例如r2a)在化合物的定义中多次出现时，该变量每一位置出现的定义与其余位置出现的定义无关，它们的含义互相独立、互不影响。因此，若某基团被1个、2个或3个r2a基团取代，也就是说，该基团可能会被最多3个r2a取代，其中某一位置r2a的定义与其余位置r2a的定义是互相独立的。另外，取代基和/或变量的组合只有在该组合产生稳定的化合物时才被允许。

296、当所列举的基团中没有明确指明其具有取代基时，这种基团仅指未被取代。例如当“c1-6烷基”没有“取代或未取代的”的限定时，仅指“c1-6烷基”本身或“未取代的c1-6烷基”。

297、在本发明的各部分，描述了连接取代基。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“烷基”，则应该理解，该“烷基”代表连接的亚烷基基团。

298、在一些具体的结构中，当烷基基团清楚地表示为连接基团时，则该烷基基团代表连接的亚烷基基团，例如，基团“卤代-c1-6烷基-”中的c1-6烷基应当理解为c1-6亚烷基。

299、术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘，尤其指f、cl或br。

300、在本技术中，作为基团或是其它基团的一部分(例如用在卤代烷基、氘代烷基等基团中)，术语“烷基”是指包括具有指定碳原子数目的支链和直链的饱和脂族烃基，仅由碳原子和氢原子组成、具有例如1至20个(优选1至8个，更优选1至6个，最优选1至4个)碳原子，且通过单键与分子的其余部分连接，其中，丙基为c3烷基(包括同分异构体，例如正丙基或异丙基)；丁基为c4烷基(包括同分异构体，例如正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基)；戊基为c5烷基(包括同分异构体，例如正戊基、1-甲基-丁基、1-乙基-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、异戊基、叔戊基或新戊基)；己基为c6烷基(包括同分异构体，例如正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基)。例如包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、正己基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、正辛基、壬基和癸基等其类似烷基。

301、在本技术中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“烷基-o-”中烷基的定义如上所述。

302、在本技术中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“烯基”是指具有至少一个双键的直链或支链的烃基，仅由碳原子和氢原子组成、具有例如2至12个(优选2至8个，更优选2至6个，最优选2至4个)碳原子，且通过单键与分子的其余部分连接，例如包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、正烯丙基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、戊-1-烯基或戊-1,4-二烯基等。

303、在本技术中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“炔基”是指具有至少一个三键的直链或支链的烃基，仅由碳原子和氢原子组成、具有例如2至12个(优选2至8个，更优选2至6个，最优选2至4个)碳原子，且通过单键与分子的其余部分连接，例如包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、正炔丙基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、戊-1-炔基或戊-1,4-二炔基等。

304、在本技术中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“环烷基”意指饱和的单环或多环(例如双环、三环或更多环的桥环、并环(稠环)或螺环体系)的碳环取代基，且其可经由任何适宜的碳原子通过单键与分子的其余部分连接；如具有3至15个碳原子的3～15元环烷基，优选具有3至12个碳原子3～12元环烷基，更优选具有3至7个碳原子的3～7元环烷基，最优选具有3至6个碳原子的3～6元环烷基。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、金刚烷基等。

305、在本技术中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“环烯基”意指具有至少一个双键的部分不饱和的单环或多环(例如双环、三环或更多环的桥环、并环(稠环)或螺环体系)的非芳香性碳环取代基，且其可经由任何适宜的碳原子通过单键与分子的其余部分连接；如具有3至15个碳原子的3～15元环烯基，优选具有3至12个碳原子3～12元环烯基，更优选具有3至7个碳原子的3～7元环烯基，最优选具有3至6个碳原子的3～6元环烯基。环烯基的实例包括但不限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基等。

306、术语“环烃基”意指饱和或不饱和的单环或多环，其中，饱和的单环或多环同“环烷基”中定义，其中，不饱和的单环或多环为含有一个或多个双键的单环或多环，其单环或多环的定义与饱和的单环或多环相同。

307、在本技术中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“杂环基”是指由碳原子和1、2、3、4、5或6个选自n、o和s的杂原子组成的稳定的饱和或部分不饱和的单环或多环(例如双环、三环的桥环、并环(稠环)或螺环体系)的非芳香性环状基团；优选包含1个、2个、3个或4个选自n、o和s的杂原子的3-12元杂环基，更优选包含1个、2个、3个或4个选自n、o和s的杂原子的4-10元杂环基，最优选包含1个、2个、3个或4个选自n、o和s的杂原子的4-6元单环杂环基、7-10元双环杂环基。当其为双环、三环或更多环的并环(稠环)的杂环基时，其还可包括与如本文中所定义的环烃基、芳基、杂芳基形成并环(稠环)，条件是杂环基经由饱和或部分不饱和的杂环中任何适宜的原子通过单键与分子的其余部分连接。当其为双环、三环或更多环的螺环的杂环基时，其还可包括与如本文中所定义的环烃基形成螺环，条件是杂环基经由饱和或部分不饱和的杂环中任何适宜的原子通过单键与分子的其余部分连接。在本发明的某一方案中，杂环基包括“杂环烷基”、“杂环烯基”，杂环烷基是指由碳原子和1、2、3、4、5或6个选自n、o和s的杂原子组成的稳定的饱和的单环或多环(例如双环、三环或更多环的桥环、并环(稠环)或螺环体系)的环状基团，杂环烯基是指由碳原子和1、2、3、4、5或6个选自n、o和s的杂原子组成的稳定的具有至少一个双键的部分不饱和的单环或多环(例如双环、三环或更多环的桥环、并环(稠环)或螺环体系)的非芳香性环状基团。例如所述的4-10元杂环基包括4-10元杂环烷基或4-10元杂环烯基。在一些实施例中，“杂环烷基”是4至6元单环的杂环烷基。示例性4元杂环烷基基团包括但不限于，氮杂环丁烷基(例如)或者其同分异构体和立体异构体；示例性5元杂环烷基基团包括但不限于吡咯烷基(例如)，或者其同分异构体和立体异构体。示例性6元杂环烷基基团包括但不限于，哌啶基，四氢吡喃基，吗啉基(例如)，哌嗪基，或者其同分异构体和立体异构体。

308、在本技术中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“芳基”是指由碳原子组成的满足4n+2规则的共轭烃环体系的芳香基团，每个环均具有芳香性。在某一方案中，“芳基”是指具有6至18个(优选6至10个)碳原子的芳香基团。芳基的实例包括但不限于苯基或萘基等。

309、在本技术中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“杂芳基”意指环内具有碳原子和1至5个选自氮、氧和硫的杂原子的共轭环系基团。除非本说明书中另外特别指明，否则杂芳基可为单环、双环、三环或更多环的环体系，当其为双环、三环或更多环的并环(稠环)时，其还可以包括与如本文中所定义的环烃基或杂环基稠合，条件是杂芳基经由芳香环上的原子通过单键与分子的其余部分连接。

310、在本技术中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“氘代基团”意指基团结构中的氢原子被其同位素氘部分或全部取代时，所形成的基团。

311、基团末端或两端的“-”是指该基团通过该位点与分子中的其他片段连接。

312、应该理解，在本发明中使用的单数形式，如“一种”，包括复数指代，除非另有规定。

313、术语“一种(个)或多种(个)”或“一种(个)或两种(个)以上”是指即1、2、3、4、5、6、7、8、9或更多。

314、除非另有说明，本发明采用质谱、元素分析的传统方法，各步骤和条件可参照本领域常规的操作步骤和条件。

315、除非另有指明，本发明采用分析化学、有机合成化学和光学的标准命名及标准实验室步骤和技术。在某些情况下，标准技术被用于化学合成、化学分析。

316、另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“…独立地为”应做广义理解，是指所描述的各个个体之间是相互独立的，可以独立地为相同或不同的具体基团。更详细地，描述方式“…独立地为”既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响；也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。

317、除非另有规定，本文使用的所有技术术语和科学术语具有要求保护主题所属领域的标准含义。倘若对于某术语存在多个定义，则以本文定义为准。

318、在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

319、本发明所用试剂和原料均市售可得。

320、本发明的积极进步效果在于：本发明提供了一类prmt5抑制剂，具有较好的人结肠癌稳定敲除mtap蛋白细胞(hct-116-mtap-ko-1a2)抑制活性或选择性，能够抑制肿瘤细胞的增殖，显示出良好的药代动力学性质。本发明的化合物对人结肠癌稳定敲除mtap蛋白细胞hct-116-mtap-ko-1a2的增值抑制活性明显优于对照化合物，本发明代表性化合物对人结肠癌稳定敲除mtap蛋白细胞hct-116-mtap-ko-1a2的选择性优于对照化合物，且选择性均＞20。