ALK激酶抑制剂的制备方法与流程

本技术属于药物化学，具体涉及一种小分子alk激酶抑制剂(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧膦的制备方法。

背景技术：

1、肿瘤是目前严重威胁人类健康和生命的重要疾病之一。传统的肿瘤治疗是通过发现肿瘤并破坏来实现的，现在随着对细胞信号传导途径研究的不断深入，人们对肿瘤细胞内部的癌基因及抗癌基因的作用了解的越来越深入，针对肿瘤的特异性分子靶点设计新的抗肿瘤药物越来越受到关注，成为研究的热点领域，而靶向抗肿瘤药物作为一种新的治疗方法也已经应用于临床，并在短短几年内得到了显著的进展。

2、近年来，间变性淋巴瘤激酶(alk)一直是抗肿瘤研发热门靶标。国内外都在大力开发用于治疗非小细胞肺癌的alk抑制剂。(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧膦，其结构式如下：

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4、为齐鲁制药有限公司研发的一款小分子alk抑制剂，可通过抑制alk和ros1激酶的磷酸化进而阻断erk、stat5和akt等下游信号通路蛋白的激活，从而诱导肿瘤细胞死亡(凋亡)。该药物已于2023年6月获得国家药品监督管理局批准上市，用于既往接受过克唑替尼治疗后疾病进展或对克唑替尼不耐受的间变性淋巴瘤激酶(alk)阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(nsclc)患者的治疗。

5、专利cn201410317076.7公开了上述作为alk抑制剂的化合物i，其生物学试验数据表明该化合物有开发成抗肿瘤药物的潜力。专利中还公开了该化合物i的制备方法，包括将(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)二甲基氧化膦的四氢呋喃溶液中加入甲醛水溶液，然后加入醋酸硼氢化钠反应。但是该合成方法难度较大，收率较低，且用到了对人体有害的甲醛，不适合工业化生产。

6、专利cn201611178180.8中公开了上述化合物i的另一种制备方法，由中间体(e)和中间体(f)在meso3h条件下反应生成化合物i。该方法同样存在收率和纯度较低的问题。

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8、由于化合物i的结构较复杂，合成难度较大，现有制备方法均存在收率和纯度低，不适合工业化生产的问题。因此，仍需要对该化合物的制备工艺进行改进，以寻求一种操作简单、收率和纯度高、适合工业化生产的工艺方法。

技术实现思路

1、本技术的目的一方面在于提供一种操作简单、收率和纯度高、适于工业化生产的合成(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧膦(化合物i)的方法，所述方法包括如下步骤：以化合物ii和化合物iii为原料在酸催化条件下反应得到化合物i：

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3、其中，所述酸选自三氟甲磺酸。

4、本技术的某些实施方案，其中，上述步骤的反应温度为50～100℃，优选70～100℃，更优选85～90℃。

5、本技术的某些实施方案，其中，上述步骤的化合物iii与化合物ii的质量(g/g)比为1.0～2.0：1，优选1.0～1.5：1，更优选1.1～1.3：1。

6、本技术的某些实施方案，其中，上述步骤的反应溶剂选自如下溶剂的一种或几种混合：n-甲基吡咯烷酮、n,n-二甲基甲酰胺、乙腈、二甲基亚砜，优选n-甲基吡咯烷酮。

7、本技术的某些实施方案，其中，上述步骤的化合物ii与反应溶剂的质量体积(g/ml)比为1：3.0～6.0，优选1：3.0～5.0，更优选1：4.0～5.0。

8、本技术的某些实施方案，其中，上述步骤的酸与化合物ii的摩尔比(mol：mol)为2.0～6.0：1，优选3.0～5.0：1，更优选4.0～5.0：1。

9、本技术的一个优选方案：将化合物ii与化合物iii加入到n-甲基吡咯烷酮中，于20～40℃滴加三氟甲磺酸。将反应升温至85～90℃，在85～90℃下，反应12h。降温至室温后，向反应液中加入naoh溶液调节ph＝13，析出白色固体，固体过滤，干燥，得到化合物i。

10、本技术的某些实施方案，上述优选方案中化合物iii与化合物ii的质量(g/g)比为1.0～2.0：1，优选1.0～1.5：1，更优选1.1～1.3：1。

11、本技术的某些实施方案，上述优选方案中化合物ii与反应溶剂的质量体积(g/ml)比为1：3.0～6.0，优选1：3.0～5.0，更优选1：4.0～5.0。

12、本技术的某些实施方案，上述优选方案中三氟甲磺酸与化合物ii的摩尔比(mol：mol)为2.0～6.0：1，优选3.0～5.0：1，更优选4.0～5.0：1。

13、本技术的第二方面在于提供一种式ii所示中间体化合物的制备方法，所述方法包括：

14、[步骤1]：将式r所示化合物

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16、与式b所示化合物反应

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18、得到式s化合物；

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20、[步骤2]：使式s所示化合物发生还原反应，得到式ii化合物。

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22、本技术的某些实施方案，上述[步骤1]化合物r与化合物b的的摩尔比(mol：mol)为1：1.0～2.0，优选1：1.55。

23、本技术的某些实施方案，上述[步骤2]在氯化铵和锌粉存在下发生还原反应。

24、本技术的第三方面在于提供一种式iii所示中间体化合物的制备方法，该方法包括由示1k所示化合物

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26、与下式中间体化合物2,4,5-三氯嘧啶反应

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28、得到式iii化合物。

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30、本技术的某些实施方案，上述步骤的化合物1k与2,4,5-三氯嘧啶在dipea(n,n-二异丙基乙基胺)存在下反应。

31、本发明的第四方面在于提供由上述方法制备得到的式i化合物，该化合物用于治疗非小细胞肺癌(nsclc)。

32、本技术的某些实施方案，其中，上述方法制备得到的式i化合物用于既往接受过克唑替尼治疗后疾病进展或对克唑替尼不耐受的间变性淋巴瘤激酶(alk)阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(nsclc)患者的治疗。

33、本技术的某些实施方案，其中，上述方法制备得到的式i化合物用于既往未接受过alk tki治疗的alk阳性晚期非小细胞肺癌(nsclc)患者的治疗。

34、本领域技术人员应当理解，本技术中式i所示的化合物、式i化合物与化合物i具有相同的含义，均指(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧膦，具有式i所示的化合物结构。

35、

36、本技术中，如未作特殊说明，所述反应溶剂及相关试剂的用量为反应的常规用量，本领域的技术人员根据现有技术即可确定。本技术使用的试剂均为常规试剂，可以通过市场购买得到，所用起始原料和反应物均可以通过现有技术或公开的现有文献制备得到。

37、化合物经手工或者软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。本技术采用下述缩略词：dcm代表二氯甲烷；dmf代表n,n-二甲基甲酰胺；etoh代表乙醇；etoac代表乙酸乙酯；nmp代表n-甲基吡咯烷酮；meoh代表甲醇；boc代表叔丁基羰基是一种胺保护基团；hoac代表乙酸；thf代表四氢呋喃；dipea代表n,n-二异丙基乙基胺；acoh代表醋酸。

38、技术效果

39、本技术提供的化合物i的制备方法采用与现有技术不同的原料和试剂，实现了产率和纯度的双重提升，为该制备工艺的规模化生产奠定了良好的基础，取得明显的技术进步，主要有以下几点：

40、(1)本技术制备方法收率均在75％以上，最优可达到85％以上，相对于现有技术提高了近2倍，大大降低了生产成本，具有较高的原子利用率，符合经济和绿色化学的理念。

41、(2)本技术制备方法克服了现有技术需要制备液相分离纯化的技术缺陷，避免使用对人体有毒害的试剂，能够更好地应用于规模化生产，有利于实现工艺的工业化。

42、(3)本技术制备方法得到的产品纯度好，hplc纯度均在96％以上，最优可达到98％以上，远远高于现有技术方法。