调节蛋白质募集和/或降解的化合物的制作方法

本发明提供用于通过泛素蛋白酶体途径降解蛋白质的塞勒布隆(cereblon)结合剂，其用于如本文进一步描述的治疗应用。相关申请的交叉引用本技术要求2019年12月17日提交的62/949,027号美国临时申请的权益，该临时申请的全部内容并入本文。

背景技术：

1、蛋白质降解是维持细胞内稳态的高度调控和必要的过程。受损、错误折叠或过量的蛋白质的选择性识别和移除是经由泛素-蛋白酶体途径(upp)实现的。upp对于几乎所有的细胞过程的调控都是必要的。

2、通过e3泛素连接酶将多个泛素分子与末端赖氨酸残基共价附接标记了用于蛋白酶体降解的蛋白质，其中蛋白质被消化成小肽，并最终消化成其组成氨基酸，其作为新蛋白质的构建模块。

3、已经发现沙利度胺及其类似物与泛素连接酶塞勒布隆结合，并使其泛素化活性改变(ito,t.等人，science,2010,327:1345)。塞勒布隆形成e3泛素连接酶复合物的一部分，该部分与受损的dna结合蛋白相互作用，从而与cullin 4和e2-结合蛋白roc1(称为rbx1)形成e3泛素连接酶复合物，其中其充当底物受体以选择用于泛素化的蛋白质。来那度胺与塞勒布隆的结合促进塞勒布隆与ikaros和aiolos的后续结合，导致它们的泛素化和被蛋白酶体降解(lu,g.等人，science,2014,343:305-309；kronke,j.等人，science,2014,343:301-305)。

4、本发明的目的是提供与塞勒布隆结合的新化合物及其用于例如通过调节蛋白质降解来治疗各种疾病和病症的用途。

技术实现思路

1、提供了结合塞勒布隆的新化合物以及它们的用途和制备。不希望受理论的束缚，据信所公开的化合物与塞勒布隆的结合导致塞勒布隆与ikzf1、sall4和ass1中的一者或多者的相互作用增加或减少，从而导致它们的后续泛素化和在蛋白酶体中降解。发现选定的化合物既是塞勒布隆的有效结合剂，又显示出潜在的治疗用途。因此，在各种实施方案中，所述化合物是“分子胶”，且因此可以结合例如塞勒布隆上的蛋白质表面或界面，并稳定与另一种蛋白质的相互作用，潜在地导致细胞反应(例如泛素化和在蛋白酶体中的降解)的激活或抑制。

2、本文公开的化合物、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的组合物可用于治疗由塞勒布隆、ikzf1、sall4或ass1介导的病症，例如各种癌症和自身免疫性疾病或病症。

3、一方面，本发明的化合物选自式i：

4、

5、或其药学上可接受的盐，其中：

6、r1是芳基、-n(r5)-x-r6、-so2r5或-o(ch2)mr5，它们中的任一者在化合价允许的情况下可任选被1个或多个rw基团取代；

7、r5在每次出现时独立地为h、(c1-c3)烷基、(c3-c10)杂环、(c3-c10)环烷基、-(ch2)n-(c3-c10)环烷基、-(ch2)n-(c3-c10)杂环、-(ch2)n-芳基、-(ch2)n-杂芳基、芳基或杂芳基，它们中的任一者在化合价允许的情况下可任选被1个或多个rw基团取代；

8、r6在每次出现时独立地为oh、(c1-c3)烷基、-(c1-c3)烷氧基、(c3-c10)杂环、(c3-c10)环烷基、-(ch2)n-(c3-c10)环烷基、-(ch2)n-(c3-c10)杂环、-(ch2)n-芳基、-(ch2)n-杂芳基、芳基、杂芳基，或者r5和r6与它们所连接的原子合起来形成含氮的(c3-c10)杂环，它们中的任一者在化合价允许的情况下可任选被1个或多个rw基团取代；

9、rw在每次出现时独立地为h、卤代基、氰基、硝基、氧代、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环(heterocyclo)、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基，其中所述烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基可进一步独立地被一个或多个选自卤代基、氰基、氧代(c3-c10)杂环、(c3-c10)环烷基、-(ch2)n-(c3-c10)环烷基、-(ch2)n-(c3-c10)杂环、-(ch2)n-芳基、-(ch2)n-杂芳基、芳基和杂芳基的基团取代；

10、x是键、-so2-、-(ch2)nc(o)(ch2)m-、-c(o)nh-、-c(o)n(rw)-、-nhc(o)nh-或-(ch2)n-；

11、m是0、1、2、3或4；

12、n是0、1、2、3或4。

13、一方面，本发明的化合物选自式i i：

14、

15、或其药学上可接受的盐，其中：

16、r2是芳基、-nh-(c3-c10)杂芳基或-n(r5)-(ch2)m-x-(ch2)n-r6，它们中的任一者在化合价允许的情况下可任选被1个或多个rw基团取代；

17、r5在每次出现时独立地为h、(c1-c3)烷基、(c3-c10)杂环、(c3-c10)环烷基、-(ch2)n-(c3-c10)环烷基、-(ch2)n-(c3-c10)杂环、-(ch2)n-芳基、-(ch2)n-杂芳基、芳基或杂芳基，它们中的任一者在化合价允许的情况下可任选被1个或多个rw基团取代；

18、r6在每次出现时独立地为oh、(c1-c3)烷基、-(c1-c3)烷氧基、(c3-c10)杂环、(c3-c10)环烷基、-(ch2)n-(c3-c10)环烷基、-(ch2)n-(c3-c10)杂环、-(ch2)n-芳基、-(ch2)n-杂芳基、芳基、杂芳基，或者r5和r6与它们所连接的原子合起来形成含氮的(c3-c10)杂环，它们中的任一者在化合价允许的情况下可任选被1个或多个rw基团取代；

19、rw在每次出现时独立地为h、卤代基、氰基、硝基、氧代、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环(heterocyclo)、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基，其中所述烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基可进一步独立地被一个或多个选自卤代基、氰基、氧代(c3-c10)杂环、(c3-c10)环烷基、-(ch2)n-(c3-c10)环烷基、-(ch2)n-(c3-c10)杂环、-(ch2)n-芳基、-(ch2)n-杂芳基、芳基和杂芳基的基团取代；

20、x是键、-so2-、-(ch2)nc(o)(ch2)m-、-c(o)nh-、-c(o)n(rw)-、-nhc(o)nh-或-(ch2)n-；

21、m是0、1、2、3或4；

22、n是0、1、2、3或4。

23、一方面，本发明的化合物选自式iii：

24、

25、或其药学上可接受的盐，其中：

26、r3是氰基、芳基、-nh-(c3-c10)杂芳基、(c3-c10)杂环或-n(r5)-(ch2)m-x-(ch2)n-r6，它们中的任一者在化合价允许的情况下可任选被1个或多个rw基团取代；

27、r5在每次出现时独立地为h、(c1-c3)烷基、(c3-c10)杂环、(c3-c10)环烷基、-(ch2)n-(c3-c10)环烷基、-(ch2)n-(c3-c10)杂环、-(ch2)n-芳基、-(ch2)n-杂芳基、芳基或杂芳基，它们中的任一者在化合价允许的情况下可任选被1个或多个rw基团取代；

28、r6在每次出现时独立地为oh、(c1-c3)烷基、-(c1-c3)烷氧基、(c3-c10)杂环、(c3-c10)环烷基、-(ch2)n-(c3-c10)环烷基、-(ch2)n-(c3-c10)杂环、-(ch2)n-芳基、-(ch2)n-杂芳基、芳基、杂芳基，或者r5和r6与它们所连接的原子合起来形成含氮的(c3-c10)杂环，它们中的任一者在化合价允许的情况下可任选被1个或多个rw基团取代；

29、rw在每次出现时独立地为h、卤代基、氰基、硝基、氧代、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环(heterocyclo)、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基，其中所述烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基可进一步独立地被一个或多个选自卤代基、氰基、氧代(c3-c10)杂环、(c3-c10)环烷基、-(ch2)n-(c3-c10)环烷基、-(ch2)n-(c3-c10)杂环、-(ch2)n-芳基、-(ch2)n-杂芳基、芳基和杂芳基的基团取代；

30、x是键、-so2-、-(ch2)nc(o)(ch2)m-、-c(o)nh-、-c(o)n(rw)-、-nhc(o)nh-或-(ch2)n-；

31、m是0、1、2、3或4；

32、n是0、1、2、3或4。

33、一方面，本发明的化合物选自式iv：

34、

35、                 

36、或其药学上可接受的盐，其中：

37、r4是卤代基、氰基、芳基、or5或-n(r5)-(ch2)m-x-(ch2)n-r6，它们中的任一者在化合价允许的情况下可任选被1个或多个rw基团取代；

38、r5在每次出现时独立地为h、(c1-c3)烷基、(c3-c10)杂环、(c3-c10)环烷基、-(ch2)n-(c3-c10)环烷基、-(ch2)n-(c3-c10)杂环、-(ch2)n-芳基、-(ch2)n-杂芳基、芳基或杂芳基，它们中的任一者在化合价允许的情况下可任选被1个或多个rw基团取代；

39、r6在每次出现时独立地为oh、(c1-c3)烷基、-(c1-c3)烷氧基、(c3-c10)杂环、(c3-c10)环烷基、-(ch2)n-(c3-c10)环烷基、-(ch2)n-(c3-c10)杂环、-(ch2)n-芳基、-(ch2)n-杂芳基、芳基、杂芳基，或者r5和r6与它们所连接的原子合起来形成含氮的(c3-c10)杂环，它们中的任一者在化合价允许的情况下可任选被1个或多个rw基团取代；

40、rw在每次出现时独立地为h、卤代基、氰基、硝基、氧代、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环(heterocyclo)、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基，其中所述烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基可进一步独立地被一个或多个选自卤代基、氰基、氧代(c3-c10)杂环、(c3-c10)环烷基、-(ch2)n-(c3-c10)环烷基、-(ch2)n-(c3-c10)杂环、-(ch2)n-芳基、-(ch2)n-杂芳基、芳基和杂芳基的基团取代；

41、x是键、-so2-、-(ch2)nc(o)(ch2)m-、-c(o)nh-、-c(o)n(rw)-、-nhc(o)nh-或-(ch2)n-；

42、m是0、1、2、3或4；

43、n是0、1、2、3或4。

44、一方面，本发明的化合物选自式v：

45、

46、或其药学上可接受的盐，其中：

47、r17是氰基、杂芳基、-(ch2)m-c(o)o-r6或-n(r5)-(ch2)m-x-(ch2)n-r6，它们中的任一者在化合价允许的情况下可任选被1个或多个rw基团取代；

48、r5在每次出现时独立地为h、(c1-c3)烷基、(c3-c10)杂环、(c3-c10)环烷基、-(ch2)n-(c3-c10)环烷基、-(ch2)n-(c3-c10)杂环、-(ch2)n-芳基、-(ch2)n-杂芳基、芳基或杂芳基，它们中的任一者在化合价允许的情况下可任选被1个或多个rw基团取代；

49、r6在每次出现时独立地为oh、(c1-c3)烷基、-(c1-c3)烷氧基、(c3-c10)杂环、(c3-c10)环烷基、-(ch2)n-(c3-c10)环烷基、-(ch2)n-(c3-c10)杂环、-(ch2)n-芳基、-(ch2)n-杂芳基、芳基、杂芳基，或者r5和r6与它们所连接的原子合起来形成含氮的(c3-c10)杂环，它们中的任一者在化合价允许的情况下可任选被1个或多个rw基团取代；

50、rw在每次出现时独立地为h、卤代基、氰基、硝基、氧代、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环(heterocyclo)、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基，其中所述烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基可进一步独立地被一个或多个选自卤代基、氰基、氧代(c3-c10)杂环、(c3-c10)环烷基、-(ch2)n-(c3-c10)环烷基、-(ch2)n-(c3-c10)杂环、-(ch2)n-芳基、-(ch2)n-杂芳基、芳基和杂芳基的基团取代；

51、x是键、-so2-、-(ch2)nc(o)(ch2)m-、-c(o)nh-、-c(o)n(rw)-、-nhc(o)nh-或-(ch2)n-；

52、m是0、1、2、3或4；

53、n是0、1、2、3或4。

54、一方面，本发明的化合物选自式vi：

55、

56、或其药学上可接受的盐，其中：

57、r16是nh2或-n(r5)-(ch2)m-x-(ch2)n-r6，它们中的任一者在化合价允许的情况下可任选被1个或多个rw基团取代；

58、r5在每次出现时独立地为h、(c1-c3)烷基、(c3-c10)杂环、(c3-c10)环烷基、-(ch2)n-(c3-c10)环烷基、-(ch2)n-(c3-c10)杂环、-(ch2)n-芳基、-(ch2)n-杂芳基、芳基或杂芳基，它们中的任一者在化合价允许的情况下可任选被1个或多个rw基团取代；

59、r6在每次出现时独立地为oh、(c1-c3)烷基、-(c1-c3)烷氧基、(c3-c10)杂环、(c3-c10)环烷基、-(ch2)n-(c3-c10)环烷基、-(ch2)n-(c3-c10)杂环、-(ch2)n-芳基、-(ch2)n-杂芳基、芳基、杂芳基，或者r5和r6与它们所连接的原子合起来形成含氮的(c3-c10)杂环，它们中的任一者在化合价允许的情况下可任选被1个或多个rw基团取代；

60、rw在每次出现时独立地为h、卤代基、氰基、硝基、氧代、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环(heterocyclo)、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基，其中所述烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基可进一步独立地被一个或多个选自卤代基、氰基、氧代(c3-c10)杂环、(c3-c10)环烷基、-(ch2)n-(c3-c10)环烷基、-(ch2)n-(c3-c10)杂环、-(ch2)n-芳基、-(ch2)n-杂芳基、芳基和杂芳基的基团取代；

61、x是键、-so2-、-(ch2)nc(o)(ch2)m-、-c(o)nh-、-c(o)n(rw)-、-nhc(o)nh-或-(ch2)n-；

62、m是0、1、2、3或4；

63、n是0、1、2、3或4。

64、一方面，本发明的化合物选自式vi i：

65、

66、                  

67、或其药学上可接受的盐，其中：

68、r18、r19、r20、r21各自独立地为h、卤代基、(c1-c3)烷基或-n(r5)-x-r6，附带条件为r18、r19、r20、r21中不超过两个取代基是h；或者

69、r18、r19与它们所连接的碳合起来形成(c3-c10)环烷基或(c3-c10)杂环，或者r19、r20与它们所连接的碳合起来形成(c3-c10)环烷基或(c3-c10)杂环，或者r20、r21与它们所连接的碳合起来形成(c3-c10)环烷基或(c3-c10)杂环，它们中的任一者在化合价允许的情况下可任选被1个或多个rw基团取代；

70、r5在每次出现时独立地为h、(c1-c3)烷基、(c3-c10)杂环、(c3-c10)环烷基、-(ch2)n-(c3-c10)环烷基、-(ch2)n-(c3-c10)杂环、-(ch2)n-芳基、-(ch2)n-杂芳基、芳基或杂芳基，它们中的任一者在化合价允许的情况下可任选被1个或多个rw基团取代；

71、r6在每次出现时独立地为oh、(c1-c3)烷基、-(c1-c3)烷氧基、(c3-c10)杂环、(c3-c10)环烷基、-(ch2)n-(c3-c10)环烷基、-(ch2)n-(c3-c10)杂环、-(ch2)n-芳基、-(ch2)n-杂芳基、芳基、杂芳基，或者r5和r6与它们所连接的原子合起来形成含氮的(c3-c10)杂环，它们中的任一者在化合价允许的情况下可任选被1个或多个rw基团取代；

72、rw在每次出现时独立地为h、卤代基、氰基、硝基、氧代、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环(heterocyclo)、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基，其中所述烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基可进一步独立地被一个或多个选自卤代基、氰基、氧代(c3-c10)杂环、(c3-c10)环烷基、-(ch2)n-(c3-c10)环烷基、-(ch2)n-(c3-c10)杂环、-(ch2)n-芳基、-(ch2)n-杂芳基、芳基和杂芳基的基团取代；

73、x是键、-so2-、-(ch2)nc(o)(ch2)m-、-c(o)nh-、-c(o)n(rw)-、-nhc(o)nh-或-(ch2)n-；

74、m是0、1、2、3或4；

75、n是0、1、2、3或4。

76、一方面，本发明的化合物选自式viii：

77、

78、或其药学上可接受的盐，其中：

79、r8、r9、r10、r11各自独立地为h、卤代基、oh、氰基、(c1-c3)烷基、(c1-c3)烷氧基、芳基或杂芳基，它们中的任一者在化合价允许的情况下可任选被1个或多个rw基团取代；

80、rw在每次出现时独立地为h、卤代基、氰基、硝基、氧代、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基，其中所述烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基可进一步独立地被一个或多个选自卤代基、氰基、氧代(c3-c10)杂环、(c3-c10)环烷基、-(ch2)n-(c3-c10)环烷基、-(ch2)n-(c3-c10)杂环、-(ch2)n-芳基、-(ch2)n-杂芳基、芳基和杂芳基的基团取代；

81、n是0、1、2、3或4。

82、一方面，本发明的化合物选自式ix：

83、

84、或其药学上可接受的盐，其中：

85、r12、r13、r14、r15各自独立地为h、nh2、(c1-c3)烷基、-n(r5)-(ch2)m-n(r5)-x-r6，附带条件为r12、r13、r14和r15中不超过三个取代基是h，它们中的任一者在化合价允许的情况下可任选被1个或多个rw基团取代；

86、r5在每次出现时独立地为h、(c1-c3)烷基、(c3-c10)杂环、(c3-c10)环烷基、-(ch2)n-(c3-c10)环烷基、-(ch2)n-(c3-c10)杂环、-(ch2)n-芳基、-(ch2)n-杂芳基、芳基或杂芳基，它们中的任一者在化合价允许的情况下可任选被1个或多个rw基团取代；

87、r6在每次出现时独立地为oh、(c1-c3)烷基、-(c1-c3)烷氧基、(c3-c10)杂环、(c3-c10)环烷基、-(ch2)n-(c3-c10)环烷基、-(ch2)n-(c3-c10)杂环、-(ch2)n-芳基、-(ch2)n-杂芳基、芳基、杂芳基，或者r5和r6与它们所连接的原子合起来形成含氮的(c3-c10)杂环，它们中的任一者在化合价允许的情况下可任选被1个或多个rw基团取代；

88、rw在每次出现时独立地为h、卤代基、氰基、硝基、氧代、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环(heterocyclo)、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基，其中所述烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基可进一步独立地被一个或多个选自卤代基、氰基、氧代(c3-c10)杂环、(c3-c10)环烷基、-(ch2)n-(c3-c10)环烷基、-(ch2)n-(c3-c10)杂环、-(ch2)n-芳基、-(ch2)n-杂芳基、芳基和杂芳基的基团取代；

89、x是键、-so2-、-(ch2)nc(o)(ch2)m-、-c(o)nh-、-c(o)n(rw)-、-nhc(o)nh-或-(ch2)n-；

90、m是0、1、2、3或4；

91、n是0、1、2、3或4。

92、一方面，本发明的化合物选自式x：

93、

94、或其药学上可接受的盐，其中：

95、y是-nhr33、-nhc(o)r33或-chr33r34；

96、r7是h、(c1-c3)烷基，或者r7和r34与它们所连接的碳合起来形成碳碳双键；

97、r33是芳基、杂芳基或(c3-c10)杂环，它们中的任一者在化合价允许的情况下可任选被1个或多个rw基团取代；

98、rw在每次出现时独立地为h、卤代基、氰基、硝基、氧代、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基，其中所述烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基可进一步独立地被一个或多个选自卤代基、氰基、氧代(c3-c10)杂环、(c3-c10)环烷基、-(ch2)n-(c3-c10)环烷基、-(ch2)n-(c3-c10)杂环、-(ch2)n-芳基、-(ch2)n-杂芳基、芳基和杂芳基的基团取代；

99、n是0、1、2、3或4。

100、一方面，本发明的化合物选自：

101、3-[1-氧代-5-(喹唑啉-4-基氨基)异吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮；

102、3-[5-[(4-氨基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮；

103、n-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1-氧代-异吲哚啉-5-基]乙酰胺；

104、3-[5-[(2-氨基嘧啶-4-基)氨基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮；

105、6-[[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1-氧代-异吲哚啉-5-基]氨基]哒嗪-3-甲腈；

106、3-[[2-[[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1-氧代-异吲哚啉-5-基]氨基]乙酰基]氨基]苯甲酰胺；

107、2-[[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1-氧代-异吲哚啉-5-基]氨基]乙酸；

108、n-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-氧代-异吲哚啉-5-基]喹啉-2-甲酰胺；

109、3-[6-[[2-(2-甲基-1-哌啶基)-2-氧代-乙基]氨基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮；

110、3-[6-[(2-异吲哚啉-2-基-2-氧代-乙基)氨基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮；

111、n-(环丙基甲基)-2-[[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-氧代-异吲哚啉-5-基]氨基]-n-甲基-乙酰胺；

112、乙酸；3-[1-氧代-6-(喹唑啉-4-基氨基)异吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮；

113、3-[6-[[2-(3-甲基-1-哌啶基)-2-氧代-乙基]氨基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮；

114、3-[6-[(4-甲基-3-氧代-吡嗪-2-基)氨基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮；

115、3-[1-氧代-6-(喹喔啉-2-基氨基)异吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮；

116、3-[6-[(1-甲基吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮；

117、3-[6-(5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-基氨基)-1-氧代-异吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮；

118、3-[6-[(6-甲基嘧啶-4-基)氨基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮；

119、2-[[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-氧代-异吲哚啉-5-基]氨基]-n-苯基-乙酰胺；

120、3-[6-[[2-(2,4-二甲基哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]氨基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮；

121、3-[6-(二甲基氨基)-1-氧代-异吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮；

122、3-(1-氧代-6-苯基-异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；

123、2-[[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-氧代-异吲哚啉-5-基]氨基]-n,n-二甲基-乙酰胺；

124、3-[6-[[2-(2-甲基吗啉-4-基)-2-氧代-乙基]氨基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮；

125、2-[[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-氧代-异吲哚啉-5-基]氨基]-n-甲基-n-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]乙酰胺；

126、n-苄基-2-[[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-氧代-异吲哚啉-5-基]氨基]乙酰胺；

127、6-[[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-氧代-异吲哚啉-5-基]氨基]哒嗪-3-甲腈；

128、3-[6-[(6-甲基吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮；

129、2-(二甲基氨基)-n-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-氧代-异吲哚啉-5-基]乙酰胺；

130、n-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-氧代-异吲哚啉-5-基]-5h-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲酰胺；

131、n-环丙基-2-[[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-氧代-异吲哚啉-5-基]氨基]乙酰胺；

132、3-[1-氧代-6-(2-氧代咪唑烷-1-基)异吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮；

133、2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-氧代-异吲哚啉-5-甲腈；

134、2-[[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-氧代-异吲哚啉-5-基]氨基]丙酸；

135、2-乙酰氨基-n-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-氧代-异吲哚啉-5-基]乙酰胺；

136、2-[[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-氧代-异吲哚啉-5-基]氨基]乙酰胺；

137、3-[6-[[2-(3-甲基-5-氧代-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]氨基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮；

138、n-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-氧代-异吲哚啉-5-基]乙酰胺；

139、3-[6-[[2-(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]氨基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮；

140、n-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-氧代-异吲哚啉-5-基]-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酰胺；

141、2-[[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-氧代-异吲哚啉-5-基]氨基]-n-四氢吡喃-4-基-乙酰胺；

142、2-[[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-氧代-异吲哚啉-5-基]氨基]乙酸；

143、3-[1-氧代-6-[[2-氧代-2-(1-哌啶基)乙基]氨基]异吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮；

144、3-(1-氧代-7-苯基-异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；

145、2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-氧代-异吲哚啉-4-甲腈；

146、2-[[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙酸；

147、3-(7-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；

148、3-(5-氨基-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；

149、2-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-氧代-异吲哚啉-1-基]乙酸叔丁酯；

150、3-[1-(2h-吲哚-3-基)-3-氧代-异吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮；

151、2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-氧代-异吲哚啉-1-甲腈；

152、3-[1-(二甲基氨基)-3-氧代-异吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮；

153、3-(2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-2,6-二酮；

154、3-(喹唑啉-2-基氨基)哌啶-2,6-二酮；

155、(3z)-3-亚苄基哌啶-2,6-二酮；

156、3-(喹喔啉-2-基氨基)哌啶-2,6-二酮；

157、3-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-2,6-二酮；

158、n-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-氧代-3h-吡啶-6-甲酰胺；

159、3-(4-甲基-1,1,3-三氧代-1,2-苯并噻唑-2-基)哌啶-2,6-二酮；

160、3-(8-氨基-4-氧代-1,2,3-苯并三嗪-3-基)哌啶-2,6-二酮；

161、3-(5-氨基-4-氧代-1,2,3-苯并三嗪-3-基)哌啶-2,6-二酮；

162、3-(4-氧代-1,2,3-苯并三嗪-3-基)哌啶-2,6-二酮；

163、3-(5-甲基-4-氧代-1,2,3-苯并三嗪-3-基)哌啶-2,6-二酮；

164、3-(6-甲基-4-氧代-1,2,3-苯并三嗪-3-基)哌啶-2,6-二酮；和

165、3-(8-甲基-4-氧代-1,2,3-苯并三嗪-3-基)哌啶-2,6-二酮。

166、一方面，本发明涉及包含药学有效量的本文所述的化合物和药学上可接受的载体的组合物。

167、一方面，本发明涉及治疗疾病的方法，包括对有需要的受试者施用包含药学有效量的本文所述的化合物和药学上可接受的载体的组合物。

168、一方面，本发明涉及治疗或预防癌症的方法，包括对有需要的受试者施用包含药学有效量的本文所述的化合物和药学上可接受的载体的组合物。在一实施方案中，所述癌症选自鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、肝细胞癌、肾细胞癌、膀胱癌、肠癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、食道癌、头癌、肾癌、肝癌、肺癌、颈癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、胃癌、子宫癌、白血病、淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、黑素瘤、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、肉瘤(包括尤因氏肉瘤、血管肉瘤、卡波西氏肉瘤、脂肪肉瘤、肌肉瘤、周围神经上皮瘤、滑膜肉瘤)、神经胶质瘤、星形细胞瘤、少突神经胶质瘤、室管膜瘤、胶质母细胞瘤、成神经细胞瘤、神经节瘤、神经节神经胶质瘤、成神经管细胞瘤、松果体细胞肿瘤、脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经纤维瘤、神经鞘瘤、睾丸癌、甲状腺癌、星形细胞瘤、霍奇金病、维尔姆斯瘤和畸胎癌。在一实施方案中，所述受试者是人。

169、另一方面，本发明涉及治疗或预防一种或多种自身免疫性疾病或病症的方法，包括对有需要的受试者施用包含药学有效量的本文所述的化合物和药学上可接受的载体的组合物。在一实施方案中，所述自身免疫性疾病或病症选自如多发性硬化症、糖尿病、狼疮、乳糜泻、克罗恩病、溃疡性结肠炎、格林-巴利综合征、硬皮病、古德帕斯丘综合征、韦格纳肉芽肿病、自身免疫性癫痫、拉斯穆森脑炎、原发性胆汁性硬化、硬化性胆管炎、自身免疫性肝炎、阿狄森病、桥本甲状腺炎、纤维肌痛、美尼尔综合征；移植排斥(例如，预防同种异体移植排斥)恶性贫血、类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、皮肌炎、舍格伦综合征、红斑狼疮、多发性硬化症、重症肌无力、赖特综合征、格雷夫斯病及其他自身免疫性疾病或病症。