一种具有EZH2/BRD4双靶点活性的化合物、药物组合物及其制备方法和用途

本发明属于医药，具体涉及一种具有ezh2/brd4双靶点活性的化合物、药物组合物及其制备方法和用途。

背景技术：

1、恶性肿瘤是世界上致死率最高的疾病之一，其发展机制一直是生物医学研究的热点之一。果蝇zeste基因增强子同源物2(enhancer of zeste homolog 2，ezh2) 是一种组蛋白甲基转移酶，通过催化组蛋白h3赖氨酸27（h3k27）的甲基化以控制各种基因表达，从而调节细胞的正常生理功能。多种人类疾病（如癌症、炎症等）与ezh2失调有关，ezh2过表达会导致癌症的发生和恶化。在多种癌症中，如滤泡性淋巴瘤和弥漫性大b细胞淋巴瘤中均存在ezh2的失调，并与临床的不良预后和疗效相关。此外，ezh2失调还常见于乳腺癌、肺癌、结直肠癌、前列腺癌及胃癌等实体瘤中。

2、gsk126是一种代表性的ezh2抑制剂，对ezh2基因的过表达有明显的调控作用。已有研究报道gsk126对非实体瘤有较好的防治效果。但是，gsk126对于实体瘤的疗效不够理想，极大限制了其临床研究与应用。研究发现，ezh2抑制剂会导致大多数实体瘤中的 h3k27乙酰化，从而导致耐药性。

3、

4、           gsk126

5、溴结构域蛋白4（bromodomain-containing protein 4，brd4），是表观遗传家族中的另一重要高成药性靶点，该蛋白作为一种转录辅因子可以识别并结合组蛋白上乙酰化的赖氨酸残基（acetylatedlysine residues，kac），募集蛋白质到启动子和增强子附近，并通过与rna聚合酶ii（rnap ii）偶联来调节转录过程，促进c-myc、nf-κb、aurora b、pax5和bcl-xl等致癌基因的异常表达，调节下游效应蛋白的表达参与疾病的发生、发展。多种人类疾病，如癌症，炎症，心血管疾病，中枢神经系统（cns）疾病和人类免疫缺陷病毒（hiv）感染，等与brd4失调有关，并且，研究发现，brd4抑制剂对包括胰腺癌在内的多种实体瘤具有较好的防治效果。

6、据报道，含溴结构域蛋白 4 (brd4) 抑制剂可增强实体瘤对 ezh2 抑制剂的敏感性。因此ezh2 抑制剂与brd4抑制剂联用，有望扩大ezh2 抑制剂的治疗范围。前期文献（journalof medicinal chemistry.2023, 66（4）：2646-2662和专利cn114805350）已经报道了一系列具有ezh2/brd4双靶点活性的化合物，但体外酶活等活性仍有待提升。

7、综上所述ezh2、brd4靶点在治疗肿瘤、癌症等多种疾病中发挥重要作用。因此，寻找一种新型小分子化合物，提升体外酶活性，提高药物的治疗效果，扩大药物适用的适应症范围尤为重要。

技术实现思路

1、针对现有技术的不足，本发明提供一种具有ezh2/brd4双靶点活性的化合物、药物组合物及其制备方法和用途。目的在于提供一种体外酶活等活性更好的化合物，用于治疗与ezh2和/或brd4活性有关的疾病。

2、式ⅰ所示的化合物、或其药学上可接受的盐，或其立体异构体，或其溶剂合物，或其氘代化合物：

3、

4、其中，x选自c1-c10烷基。

5、优选的，x选自c4-c5烷基。

6、优选的，所述式ⅰ化合物的结构式如下：

7、本发明还提供上述化合物、或其药学上可接受的盐，或其立体异构体，或其溶剂合物，或其氘代化合物的制备方法，包括如下步骤：

8、步骤1，原料a与原料b反应得到中间物a；

9、

10、步骤2，中间物a与双联频哪醇硼酸酯反应，得到中间物b；

11、

12、步骤3，中间物b和中间物c反应，得到产物a；

13、。

14、优选的，步骤1中，反应的溶剂选自二氯甲烷；

15、和/或，步骤1中，反应温度为冰浴，再升温至20-30℃，反应时间为2-4h；

16、和/或，步骤2中，反应的溶剂选自二氧六环；

17、和/或，步骤2中，反应在催化剂的作用下进行，催化剂选自醋酸钯；

18、和/或，步骤2中，反应温度为100-110℃，反应时间为4-8 h；

19、和/或，步骤3中，反应的溶剂选自二氧六环；

20、和/或，步骤3中，反应在催化剂的作用下进行，催化剂选自[1,1-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯；

21、和/或，步骤3中，反应温度为100-110℃，反应时间为4-8 h。

22、本发明还提供上述化合物，或其药学上可接受的盐，或其立体异构体，或其溶剂合物，或其氘代化合物在制备ezh2抑制剂、brd4抑制剂或ezh2/brd4双靶点抑制剂中的用途。

23、优选的，所述ezh2抑制剂用于预防和/或治疗与ezh2活性有关的疾病，所述brd4抑制剂用于预防和/或治疗与brd4活性有关的疾病，所述ezh2/brd4双靶点抑制剂用于预防和/或治疗与ezh2和/或brd4活性有关的疾病。

24、优选的，所述与ezh2活性有关的疾病为结直肠癌、前列腺癌、乳腺癌、胃癌、膀胱癌、皮肤黑色素瘤、子宫内膜癌、胶质母细胞瘤、非小细胞肺癌和肾上腺皮质癌；所述与brd4活性有关的疾病为肺癌、胰腺癌、乳腺癌、肝癌以及炎症性疾病和心血管疾病；所述与ezh2和/或brd4活性有关的疾病为滤泡性淋巴瘤、弥漫性大b细胞淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、结直肠癌、前列腺癌、胃癌、胰腺癌、心血管疾病、中枢神经系统疾病、免疫缺陷病毒感染。

25、优选的，所述ezh2/brd4双靶点抑制剂能抑制人转移胰腺癌细胞和/或人原位胰腺癌细胞的活性。

26、本发明还提供一种药物组合物，其特征在于，它是以上述化合物，或其药学上可接受的盐，或其立体异构体，或其溶剂合物，或其氘代化合物作为活性成分，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分后制成的。

27、本发明中提供的化合物和衍生物可以根据 iupac(国际纯粹与应用化学联合会)或 cas(化学文摘服务社，columbus，oh) 命名系统命名。

28、关于本发明的使用术语的定义：除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语；对于本文没有具体定义的术语，应该根据公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。

29、碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀 ca-cb烷基表明任何含“a”至“b”个碳原子的烷基。因此，例如，“c1-c4烷基”是指包含1-4个碳原子的烷基。

30、“烷基”是指具有指定数目的成员原子的饱和烃链。例如，c1-c6烷基是指具有1至6个成员原子，例如 1 至 4 个成员原子的烷基基团。烷基基团可以是直链或支链的。代表性的支链烷基基团具有一个、两个或三个支链。烷基基团可任选地被一个或多个如本文所定义的取代基取代。烷基包括甲基、乙基、丙基(正丙基和异丙基)、丁基(正丁基、异丁基和叔丁基)、戊基(正戊基、异戊基和新戊基)和己基。

31、术语“盐”和“可药用的盐”是指上述化合物或其立体异构体，与无机和/或有机酸和碱形成的酸式和/或碱式盐，也包括两性离子盐（内盐），还包括季铵盐，例如烷基铵盐。这些盐可以是在化合物的最后分离和纯化中直接得到。也可以是通过将上述化合物，或其立体异构体，与一定数量的酸或碱适当（例如等当量）进行混合而得到。这些盐可能在溶液中形成沉淀而以过滤方法收集，或在溶剂蒸发后回收而得到，或在水介质中反应后冷冻干燥制得。本发明中所述盐可以是化合物的盐酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、草酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐。

32、本发明提供一种具有ezh2/brd4双靶点活性的化合物，具有良好的体外酶抑制作用，能有效抑制人转移胰腺癌细胞和人原位胰腺癌细胞的活性，对提高药物的治疗效果，扩大药物适用的适应症范围具有重要意义。

33、显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。

34、以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。