一类新型CCNK分子胶降解剂、其制备方法及其作为药物的用途

本发明属于药物化学领域，涉及一类新型联苯类分子胶，用于触发多泛素化和降解ccnk(细胞周期蛋白k)，本发明衍生物结构在该领域具有独特性和新颖性。

背景技术：

1、细胞周期的控制通常由三种不同类型的蛋白质维持，称为cdk(细胞周期蛋白依赖性激酶)、细胞周期蛋白和cki(cdk抑制剂)。细胞周期蛋白(cyclin)是一类在细胞周期调控过程中表达量呈周期性变化的蛋白质，细胞周期蛋白最初是由tom evans在1983年研究海胆细胞周期时发现，主要通过激活cdk活性和其他细胞周期相关的酶，进而控制细胞周期进程的蛋白质家族。在脊椎动物中，周期蛋白包括a、b、d、e、f、g、h和k等类型，细胞周期蛋白依赖性激酶(cdk)可分为两类：细胞周期相关cdk(cdk1、cdk2、cdk4和cdk6)和转录相关cdk(cdk7、cdk8、cdk9、cdk12和cdk13)。其中，与细胞周期蛋白c和h最相似的细胞周期蛋白k(cyclin k或ccnk)被认为是转录细胞周期蛋白家族的新成员。最初，ccnk被提出在控制cdk和rna聚合酶ii(rnap ii)活性方面发挥双重作用。现有研究表明，ccnk与cdk9、cdk12和cdk13形成功能复合物，表明该蛋白参与基因转录和dna损伤反应的调节，以及维持胚胎干细胞多能性和基因组稳定性。

2、据报道ccnk的mrna在多种类型的癌症中表达增加，包括胆管癌、食管癌、胶质母细胞瘤、低级别胶质瘤、胰腺癌、胃腺癌和胸腺瘤等。此外，ccnk在病症中的过表达已在科学文献中的癌细胞系和癌症患者样本中得到验证：ccnk在各种人类癌细胞系和浸润性乳腺导管癌样本中过表达。与早期乳腺癌相比，还发现晚期乳腺癌中的ccnk水平升高。原发性前列腺癌患者ccnk表达显著增强，ccnk表达增加与生化无复发生存期降低有关。ccnk可以用作预测前列腺癌患者生化无复发生存期的独立生物标志物。从肺腺癌组织阵列中观察到肺癌中ccnk水平升高，研究还发现，ccnk的表达增加与更晚期的病症阶段有关。因此，本研究中的化合物作为ccnk降解剂，有望在多种癌症的治疗中发挥重要作用，其研究和药物开发具有广阔前景。

3、此外，人体中除了肿瘤细胞还有一些正常细胞也处于快速分裂状态，比如血细胞和免疫细胞。因为化疗对这些快速分裂细胞杀伤力很强，所以化疗的一个主要副作用是对骨髓和免疫细胞的杀伤，这也是化疗剂量的主要限制因素。ccnk也是造血干细胞和祖细胞(hspcs)中生长和增殖所必需的，hspcs是所有血液和免疫系统细胞形成的“储库”。因此在化疗前使用ccnk降解剂，通过暂停免疫细胞和hspcs的细胞周期，减少其损伤和死亡进而增强免疫反应和降低化疗诱导的骨髓抑制，从而治疗非ccnk依赖性肿瘤，改善化疗患者的预后，因此，本发明还可能具有改变化疗方案的巨大潜力。

技术实现思路

1、本发明所要解决的技术问题在于，首次提供了一种新型联苯类ccnk分子胶及其制备方法，为ccnk分子胶应用于预防或/和治疗癌症、炎症、改善化疗毒副作用等方面提供可能性。

2、本发明所述的新型联苯类ccnk分子胶，是含有有效量的通式(i)所示的化合物或其可药用盐：

3、

4、其中，

5、r选自氢、烷基、环烷基、芳基，其中所述烷基、环烷基、芳基任选进一步被一个或多个选自氢、卤素、烷基、烷氧基、环烷基的基团所取代；

6、r1和r2各自独立选自氢、烷基，或r1和r2连接成碳环；

7、r3选自氢、卤素、烷基、三氟甲基；

8、r4选自以下任一结构：

9、其中，r5任选自氢、烷基、环烷基、三氟甲基，r6任选自烷基、环烷基、芳基、五元～六元芳杂环基，w、x、y和z各自独立选自n、cr7，所述的r7任选自氢、卤素、烷基、环烷基、羧基、氰基、三氟甲基。

10、本发明优选的通式(i)所示的化合物或其可药用盐：

11、其中，

12、r选自氢、c1-c6烷基、c3-c6环烷基、芳基，其中所述烷基、环烷基、芳基任选进一步被一个或多个选自氢、卤素、烷基、烷氧基、环烷基的基团所取代；

13、r1和r2各自独立选自氢、c1-c6烷基，或r1和r2连接成碳环；

14、r3选自氢、卤素、c1-c6烷基、三氟甲基；

15、r4选自以下任一结构：

16、其中，r5任选自氢、c1-c6烷基、c3-c6环烷基、三氟甲基，r6任选自烷基、环烷基、芳基、五元～六元芳杂环基，w、x、y和z各自独立选自n、cr7，所述的r7任选自氢、卤素、c1-c6烷基、c3-c6环烷基、羧基、氰基、三氟甲基。

17、更优选的本发明化合物包括，但不限于；

18、2-(4-(呋喃-2-基)苯基)-n-(5-甲基噻唑-2-基)乙酰胺(1)

19、2-(4-(呋喃-2-基)-3-甲基苯基)-n-(5-甲基噻唑-2-基)乙酰胺(2)

20、2-(4-(呋喃-3-基)苯基)-n-(5-甲基噻唑-2-基)乙酰胺(3)

21、5-(4-(2-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-2-氧代乙基)苯基)呋喃-2-羧酸(4)

22、2-(4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)-n-(5-甲基噻唑-2-基)乙酰胺(5)

23、2-(4-(1-环丙基-1h-吡唑-4-基)苯基)-n-(5-甲基噻唑-2-基)乙酰胺(6)

24、2-(4-(1-甲基-1h-吡唑-5-基)苯基)-n-(5-甲基噻唑-2-基)乙酰胺(7)

25、n-(5-甲基噻唑-2-基)-2-(4-(噻吩-2-基)苯基)乙酰胺(8)

26、2-(4-(5-甲基-1，3,4-噁二唑-2-基)苯基)-n-(5-甲基噻唑-2-基)乙酰胺(9)

27、n-(5-甲基噻唑-2-基)-2-(4-(吡啶-2-基)苯基)乙酰胺(10)

28、n-(5-甲基噻唑-2-基)-2-(4-(吡啶-3-基)苯基)乙酰胺(11)

29、2-(4-(6-甲基吡啶-2-基)苯基)-n-(5-甲基噻唑-2-基)乙酰胺(12)

30、2-(4-(5-甲基吡啶-2-基)苯基)-n-(5-甲基噻唑-2-基)乙酰胺(13)

31、2-(4-(4-甲基吡啶-2-基)苯基)-n-(5-甲基噻唑-2-基)乙酰胺(14)

32、2-(4-(3-甲基吡啶-2-基)苯基)-n-(5-甲基噻唑-2-基)乙酰胺(15)

33、2-(4-(4-氰基吡啶-2-基)苯基)-n-(5-甲基噻唑-2-基)乙酰胺(16)

34、n-(5-甲基噻唑-2-基)-2-(4-(嘧啶-2-基)苯基)乙酰胺(17)

35、n-(5-甲基噻唑-2-基)-2-(4-(吡嗪-2-基)苯基)乙酰胺(18)

36、n-(5-甲基噻唑-2-基)-2-(4-(哒嗪-3-基)苯基)乙酰胺(19)

37、n-(5-苯基噻唑-2-基)-2-(4-(吡啶-2-基)苯基)乙酰胺(20)

38、2-(4-(吡啶-2-基)苯基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺(21)

39、n-(5-异丙基噻唑-2-基)-2-(4-(吡啶-2-基)苯基)乙酰胺(22)

40、n-(5-甲基噻唑-2-基)-2-(4-(噁唑-2-基)苯基)乙酰胺(24)

41、2-(4-(噁唑-2-基)苯基)-n-(5-(三氟甲基)噻唑-2-基)乙酰胺(25)

42、n-(5-异丙基噻唑-2-基)-2-(4-(恶唑-2-基)苯基)乙酰胺(26)

43、1-(4-(呋喃-2-基)苯基)-n-(5-甲基噻唑-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(27)

44、5-甲基-n-(4-(吡啶-2-基)苄基)噻唑-2-甲酰胺(29)

45、2-(4-乙酰氨基苯基)-n-(5-甲基噻唑-2-基)乙酰胺(31)

46、n-(4-(2-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-2-氧代乙基)苯基)-1h-吡唑-3-甲酰胺(32)

47、n-(4-(2-(5-甲基噻唑-2-基)氨基)-2-氧代乙基)苯基)-1h-咪唑-2-甲酰胺(33)

48、n-(4-(2-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-2-氧代乙基)苯基)吡啶酰胺(34)

49、n-(4-(2-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-2-氧代乙基)苯基)苯甲酰胺(35)

50、n-(4-(2-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-2-氧代乙基)苯基)异噁唑-5-甲酰胺(36)

51、n-(4-(2-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-2-氧代乙基)苯基)噁唑-5-甲酰胺(37)

52、n-(4-(2-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-2-氧乙基)苯基)噁唑-2-甲酰胺(38)

53、n-(4-(2-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-2-氧代乙基)苯基)异恶唑-3-甲酰胺(39)

54、本发明的另一方面涉及一种药物组合物，其含有治疗有效剂量的所述化合物或其可药用盐及适当的载体、稀释剂或赋形剂。

55、本发明涉及的化合物或其可药用盐、药物组合物在制备治疗ccnk介导疾病的药物中的用途。

56、本发明同时涉及所述化合物或其可药用盐、药物组合物在制备预防或/和治疗癌症、炎症、化疗毒副作用的药物中的用途。

57、发明的详细说明

58、除非另有说明，否则下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。

59、本文中所示的任何通式或结构，包括通式(i)的化合物在内，还意在表示所述化合物的未标记形式和同位素标记的形式。同位素标记的化合物具有本文给出的分子式所示的结构，除了一个或多个原子被具有选定原子质量或质量数的原子替代。本发明的化合物中可包含的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、氟和氯的同位素，在本发明的化合物中，未明确指明为特定同位素的任何原子意在表示该原子的任何稳定的同位素。除非另外说明，当明确以“h”或“氢”标明某位置时，应理解为该位置为其同位素组成的氢。因此，在本发明的化合物中，明确标明氘(d)的任何原子意在表示氘。

60、“药物组合物”表示含有一种或多种本发明所述化合物与其他化学组分的混合物，其他化学组分例如可药用的载体和赋形剂。药物组合物可促进生物体对活性成分的吸收，利于活性成分在体内发挥生物活性。

61、“癌症”是指是组织和细胞类型中的任何恶性肿瘤。癌症的实例可以包括可由异常粘附细胞引起的癌症，或可由异常血细胞引起的癌症(例如，白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤)。具体的，可以由异常粘附细胞引起的癌症的实例可以包括肺癌(例如鳞状细胞癌非小细胞肺癌如腺癌、大细胞癌和小细胞癌)、胃肠癌(例如胃癌、大肠癌、小肠癌、直肠癌)、胰腺癌、肾癌、肝癌、胸腺癌、脾癌、甲状腺癌、肾上腺癌、前列腺癌、膀胱癌、卵巢癌、子宫癌(例如子宫内膜癌、宫颈癌)、骨癌、皮肤癌、脑肿瘤、肉瘤、黑色素瘤、胚细胞瘤(例如神经细胞瘤)、腺癌、扁平细胞癌、实体癌、上皮癌和间皮瘤。特别地，癌症可以是白血病，特别是急性髓细胞性白血病(aml)和b细胞急性淋巴母细胞白血病(b-all)，慢性白血病，例如慢性髓性白血病；腺样囊性癌、骨肉瘤、卵巢癌、尤因瘤、肺腺癌和前列腺癌、淋巴瘤、成神经细胞瘤、胃肠癌、子宫内膜癌、成神经管细胞瘤、前列腺癌、食道癌、乳腺癌、甲状腺癌、脑膜瘤、肝癌、结肠直肠癌、胰腺癌、软骨肉瘤、骨肉瘤、肾癌。