一种拉纳类药物的制备方法与流程

本发明涉及医药，具体的，涉及一种拉纳类药物的制备方法。

背景技术：

1、拉纳类药物属于异恶唑啉类驱虫药，是一类新型的体外抗寄生虫药，其作用机制主要是对无脊椎动物的谷氨酸和γ-氨基丁酸门控氯离子通道有较强的抑制活性，使无脊椎动物神经高度兴奋导致死亡，从而达到强效杀虫的效果。拉纳类药物具有高靶向活性，对大多数寄生虫均有较高的生物活性，而且对猫、狗等哺乳动物有更高的安全性。由此可见，拉纳类药物有十分广阔的应用前景。

2、目前，拉纳类药物的合成工艺路线有两种，路线一为：

3、

4、路线一中，反应原料虽然用甲酯保护羧基，但反应过程中由于酯类羰基活性较高，导致副反应发生，生成杂质较多，从而影响了最终产物的收率与纯度。

5、路线二为：

6、

7、路线二与路线一相比，尽管起始物料不同，但此路线中羟醛缩合过程中仍会有一系列副反应发生。路线一和路线二均有不同程度的副反应，并且成品以及中间体纯化难度增多，从而导致目标产物的产率和纯度降低。因此，探究一种合成工序操作简单，副反应少的拉纳类药物的制备方法，对于得到产率高、纯度高的拉纳类药物具有重要意义。

技术实现思路

1、本发明提出一种拉纳类药物的制备方法，解决了相关技术中拉纳类药物在合成过程中总收率低、纯度低的问题。

2、本发明的技术方案如下：

3、一种拉纳类药物的制备方法，包括以下步骤：

4、s1、醛基保护：将起始物料4-甲酰基萘-1-羧酸与1,2-乙二醇加入第一溶剂中，在催化剂a作用下进行第一反应，得到中间体int1-2；

5、s2、酰胺缩合：将所述中间体int1-2溶于dcm中，依次加入缩合剂和2-氨基-n-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺，第二反应，得到中间体int2-2；

6、s3、脱保护：将所述中间体int2-2溶于第二溶剂中，在催化剂b作用下进行第三反应，得到中间体int3-2；

7、s4、肟化氯代：将所述中间体int3-2加入到第三溶剂中，得到int3-2溶液；将所述int3-2溶液和羟胺水溶液进行第四反应后，加入n-氯代丁二酰亚胺进行第五反应，得到含中间体int4-2的反应液；

8、s5、环合反应：在所述含中间体int4-2的反应液中加入1-氯-3-三氟甲基-5-三氟甲基苯基烯和缚酸剂，进行第六反应后，得到拉纳类药物；

9、所述中间体int1-2的结构式如下：

10、；

11、所述中间体int2-2的结构式如下：

12、；

13、所述中间体int3-2的结构式如下：

14、；

15、所述含中间体int4-2的反应液中，中间体int4-2的结构式如下：

16、；

17、所述拉纳类药物的结构式如下：

18、。

19、作为进一步的技术方案，所述4-甲酰基萘-1-羧酸、1,2-乙二醇和催化剂a的摩尔比为1:1~1.3:0.2。

20、作为进一步的技术方案，所述催化剂a包括对甲基苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶盐中的一种。

21、作为进一步的技术方案，以g/ml为计，所述4-甲酰基萘-1-羧酸和第一溶剂的质量体积比为20~25:150~170。

22、作为进一步的技术方案，4-甲酰基萘-1-羧酸、2-氨基-n-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺和缩合剂的摩尔比为1:0.9~1.1:1。

23、作为进一步的技术方案，所述缩合剂包括氯化亚砜、cdi、hatu中的一种。

24、作为进一步的技术方案，以g/ml为计，所述2-氨基-n-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺和dcm的质量体积比为13~18:155~175。

25、作为进一步的技术方案，4-甲酰基萘-1-羧酸和催化剂b的摩尔比为1:1.4~1.6。

26、作为进一步的技术方案，所述催化剂b为盐酸、对甲苯磺酸、硫酸、甲苯磺酸吡啶盐中的一种。

27、作为进一步的技术方案，以g/ml为计，所述催化剂b和第二溶剂的质量体积比为35~40:270~290。

28、作为进一步的技术方案，所述羟胺水溶液的组分包括盐酸羟胺、水和氢氧化钠，所述羟胺水溶液的制备方法包括以下步骤：将盐酸羟胺溶于水中，加入氢氧化钠，得到盐酸羟胺水溶液。

29、作为进一步的技术方案，所述盐酸羟胺和氢氧化钠的摩尔比为1:1。

30、作为进一步的技术方案，以g/ml为计，所述盐酸羟胺和水的质量体积比为5~8:10。

31、作为进一步的技术方案，所述4-甲酰基萘-1-羧酸、盐酸羟胺和n-氯代丁二酰亚胺的摩尔比为1:1.1:1~1.2。

32、作为进一步的技术方案，步骤s4中，以g/ml为计，所述n-氯代丁二酰亚胺和第三溶剂的质量体积比为12~16:160~180。

33、作为进一步的技术方案，4-甲酰基萘-1-羧酸、1-氯-3-三氟甲基-5-三氟甲基苯基烯和缚酸剂的摩尔比为1:1~1.1:1。

34、作为进一步的技术方案，所述缚酸剂包括三乙胺、碳酸氢钠、n,n-二异丙基乙胺、碳酸钠中的一种。

35、作为进一步的技术方案，所述第一溶剂包括甲苯、二甲苯中的一种。

36、作为进一步的技术方案，所述第二溶剂为丙酮溶液。

37、作为进一步的技术方案，所述第三溶剂中包括dmf和水。

38、作为进一步的技术方案，所述dmf和水的体积比为5~10:1，优选地为8~9:1。

39、作为进一步的技术方案，所述丙酮溶液的质量分数为55%~63%。

40、作为进一步的技术方案，所述第一反应时，温度为50~90℃，时间为2~3h。

41、作为进一步的技术方案，所述第二反应时，温度为0~10℃，时间为1.5~2h。

42、作为进一步的技术方案，所述第三反应时，升温至回流，时间为3~5h。

43、作为进一步的技术方案，所述第四反应、第五反应和第六反应时，温度各自独立地为20~30℃，时间各自独立地为0.5~1h。

44、作为进一步的技术方案，所述第一反应后，还包括析晶、分离、洗涤和干燥。

45、作为进一步的技术方案，所述第二反应后，还包括洗涤有机相、干燥和浓缩。

46、作为进一步的技术方案，所述第三反应后，还包括析晶、分离和洗涤。

47、作为进一步的技术方案，所述第六反应后，还包括萃取、回收油相中的1-氯-3-三氟甲基-5-三氟甲基苯基烯、水相萃取、洗涤、干燥和浓缩。

48、本发明的工作原理及有益效果为：

49、1.本发明与现有工艺相比，利用1,2-乙二醇先对初始原料4-甲酰基萘-1-羧酸进行醛基保护后，各步反应均只有一个反应位点，抑制了副反应的发生，从而可提高各步转化率，最终提高拉纳类药物的产率和纯度。

50、2.本发明中，拉纳类药物的制备过程中，由于各步反应只有一个反应位点，副反应少，可采用一锅法制备，部分中间体反应完毕后，通过溶媒极性的差异可直接从溶媒中析出，减少了后处理和重结晶等工序，避免了中间体纯化带来的收率损失，简化了工艺操作，提高了拉纳类药物的产率和纯度，易于工业化生产。