一种化合物的晶型及其制备方法和应用与流程

本发明属于药物化学多晶型研究领域，具体涉及一种化合物(4-[9-(6-氨基嘌呤基)]-2(s)-羟基丁酸甲酯，简称dz2002)的晶型及其制备方法和应用。

背景技术：

1、在医药领域，化合物的晶型对其药物性能具有重要影响。晶型的不同可以导致化合物在溶解性、稳定性、生物利用度以及疗效等方面存在显著差异。因此，发现并开发化合物的新晶型对于提高药物的临床应用价值具有重要意义。

2、4-[9-(6-氨基嘌呤基)]-2(s)-羟基丁酸甲酯([4-(6-amino-purin-9-yl)-2(s)-hydroxy-butyric acid methyl ester，简称dz2002)是一个s-腺苷-l-高半胱氨酸水解酶(s-adenosyl-l-homocysteine hydrolase，sahh)的可逆抑制剂。dz2002已被研究作为多种疾病的治疗剂，包括自身免疫性疾病(如银屑病、白癜风、干眼症等)、骨关节炎等(参见，cn100345545c、cn107550913a、cn112472703b、cn117442623a)。除治疗活性外，dz2002的固态形式(即，结晶或无定形形式)也是评估其作为治疗剂的关键因素。

3、然而，目前尚未有dz2002的晶型及其制备方法和应用的报道。

技术实现思路

1、为克服现有技术的不足，本发明提供了一种化合物的晶型及其制备方法和应用。

2、本发明的第一方面，提供一种式i所示化合物的晶型b：

3、

4、所述晶型b的xrpd图谱(使用cu-kα辐射)在2θ值约为4.3°±0.2°、8.6°±0.2°、17.4°±0.2°、18.1°±0.2°、20.0°±0.2°、21.5°±0.2°、26.5°±0.2°、27.0°±0.2°的位置中至少三个(例如三个、四个、五个、六个、七个、八个，特别是全部)位置处具有特征峰。

5、进一步地，所述晶型b的xrpd图谱(使用cu-kα辐射)在2θ值约为11.5°±0.2°、12.9°±0.2°、13.7°±0.2°、15.1°±0.2°、16.8°±0.2°、22.0°±0.2°、22.5°±0.2°、23.2°±0.2°、24.2°±0.2°、25.3°±0.2°、26.2°±0.2°、27.5°±0.2°、28.3°±0.2°、31.3°±0.2°、32.3°±0.2°、35.0°±0.2°、37.0°±0.2°、39.0°±0.2°的位置中至少三个(例如三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个、十五个、十六个、十七个、十八个，特别是全部)位置处具有特征峰。

6、进一步地，所述晶型b具有基本上如图1所示的xrpd图谱。

7、进一步地，所述晶型b的tga图谱从30℃加热至160℃失重4.45％±1％(例如4.35、4.40、4.45、4.50、4.55％，特别是4.45％)和/或从190℃加热至400℃失重60.4％±1％(例如59.4、60.0、60.4、61.0、61.4％，特别是60.4％)。

8、在本发明的一些实施方案中，所述晶型b的tga图谱从30℃加热至160℃失重4.45％和/或从190℃加热至400℃失重60.4％。

9、进一步地，所述晶型b的dsc图谱在160-170℃(例如160、165、170℃特别是164.6±3℃)处具有吸热峰。

10、在本发明的一些实施方案中，所述晶型b的dsc图谱在164.6±3℃处具有吸热峰。

11、进一步地，所述晶型b为无水晶型。

12、进一步地，在偏光显微镜下观察，所述晶型b为柱状晶体。

13、本发明的第二方面，提供一种式i所示化合物的晶型b的制备方法，所述制备方法包括以无定形形式的式i所示化合物为起始原料，采用混悬搅拌法制备得到晶型b。

14、进一步地，所述混悬搅拌法为室温混悬搅拌法。

15、进一步地，所述室温混悬搅拌法包括如下步骤：将式ⅰ所示化合物无定形原料与溶剂混悬，在室温(20-30℃，例如21、22、23、24、25、26、27、28、29、30℃，特别是25℃)搅拌至有固体析出。

16、进一步地，所述溶剂选自：乙酸乙酯、乙酸异丙酯。

17、在本发明的一些实施方案中，所述溶剂为乙酸异丙酯。

18、本发明的第三方面，提供了一种药物组合物，其包含式ⅰ所示化合物的晶型b，以及一种或多种药学上可接受的辅料。

19、进一步地，所述药学上可接受的辅料选自：增稠剂、稳定剂、防腐剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、抑菌剂、助悬剂、增溶剂、填充剂、抗氧化剂、缓冲剂。

20、进一步地，所述药物组合物可以采用任何合适的给药途径，例如胃肠道给药(如口服、舌下、直肠给药)或非胃肠道给药(例如，静脉内、肌内、鼻内、眼内、脑内、阴道内、腹腔、透皮、皮下、皮内、滴注、呼吸道给药等)途径。

21、进一步地，所述药物组合物可以为任何合适的剂型，其选自：口服给药剂型(例如片剂、冲剂、丸剂、粉剂、颗粒剂、胶囊剂、锭剂、糖浆剂、液体、乳剂、混悬剂等)、注射给药剂型(例如注射剂，用于皮下注射、静脉注射、肌内注射、腹膜内注射、关节腔注射等)、皮肤给药剂型(例如外用溶液剂、洗剂、软膏剂、硬膏剂、糊剂、贴剂等)、粘膜给药剂型(例如滴眼剂、眼用软膏剂、眼用凝胶剂、滴鼻剂、含漱剂、舌下片剂等)、腔道给药剂型(例如栓剂、气雾剂、泡腾片、滴剂、滴丸剂、灌肠液体剂等，用于直肠、阴道、尿道、鼻腔、耳道等，用于直肠、阴道、尿道、鼻腔、耳道等)、呼吸道给药剂型(例如喷雾剂、气雾剂、粉雾剂等)。

22、优选地，所述药物组合物的剂型选自：片剂、冲剂、胶囊剂、注射剂、软膏剂、滴眼剂、眼用软膏剂、眼用凝胶剂、灌肠液体剂。

23、在本发明的一些实施方案中，所述药物组合物为口服剂型，特别是胶囊剂。

24、进一步地，所述式ⅰ所示化合物的晶型b单独使用，或与其他种类的活性成分联合使用。

25、进一步地，所述的药物组合物的受试者为哺乳动物，特别是人类。

26、进一步地，所述的药物组合物包含治疗有效量的式ⅰ所示化合物的晶型b。

27、进一步地，所述的药物组合物优选为单位剂型。在这种形式中，该制剂被再分成包含适当量的活性组分的单位剂量。单位剂型可以是胶囊，片剂或者任意剂型；另外，单位剂型也可以是包装好的制剂，诸如包装在小瓶或者安瓿中的片剂、胶囊和粉剂等。所述的单位剂量制剂中活性组分的量可从0.1毫克到1000毫克之间改变或调整，根据活性组分的具体应用和效力而定。如果需要，组合物还可包含其它适合的治疗剂。

28、本发明的第四方面，提供一种式i所示化合物的晶型b或本发明第三方面所述药物组合物在制备预防和/或治疗疾病的药物中的应用，所述疾病选自：自身免疫性疾病、自身炎症性疾病。

29、进一步地，所述自身免疫性疾病选自：系统性红斑狼疮、多发性硬化症、自身免疫性脑脊髓炎、银屑病、白癜风、湿疹、类风湿性关节炎、干燥综合征等。

30、进一步地，所述自身免疫性脑脊髓炎为实验性自身免疫性脑脊髓炎。

31、进一步地，所述干燥综合征为干眼症。

32、进一步地，所述干眼症为泪液不足型干眼症。

33、进一步地，所述自身免疫性疾病还可以是由th1介导细胞免疫反应亢进引起的自身免疫性疾病。

34、进一步地，所述自身炎症性疾病选自：炎症性肠炎(ibd)、遗传性周期热综合征、血管炎等。

35、进一步地，所述炎症性肠炎选自：克罗恩病(cd)、溃疡性结肠炎等。

36、本发明的第五方面，提供一种预防和/或治疗疾病中的应用，其包括向有此需要的受试者施用本发明第一方面所述式i所示化合物的晶型b或本发明第三方面所述药物组合物，所述疾病具有本发明第四方面所述疾病的定义。

37、进一步地，所述受试者为哺乳动物，特别是人类。

38、进一步地，所述施用可以采用任何合适的给药途径，例如胃肠道给药(例如口服、舌下、直肠给药)或非胃肠道给药(例如，静脉内、肌内、鼻内、眼内、脑内、阴道内、腹腔、透皮、皮下、皮内、滴注、呼吸道给药等)途径。

39、本发明基于发明人之前的研究成果，经过实验研究，进一步得到式i所示化合物的晶型b的晶体，其具有较高的结晶纯度、较低的引湿性、较好的固态稳定性和较佳的溶解度，有利于药物制剂的制备和储存，具有非常好的应用价值和成药前景。此外，临床试验结果更是表明，本发明的式i所示化合物的晶型b具有非常好的药代动力学特性，临床毒性低，安全性较佳，口服生物利用度高，且对多种病症具有良好的治疗效果。