一种新型含丙烯酰胺结构的4-吗啉基噻吩并[3,2-d]嘧啶类化合物及其应用

本发明属于医药，具体涉及一种新型含丙烯酰胺结构的4-吗啉基噻吩并[3,2-d]嘧啶类化合物及其应用。

背景技术：

1、癌症又称为恶性肿瘤，是一种严重危害人类生命健康的疾病，世界范围内癌症的发病率和致死率极高且呈现逐年增长趋势。世界卫生组织下属国际癌症研究机构(iarc)数据显示，2020年全球新发癌症病例约1930万，死亡约1000万。预计到2040年，全球新发癌症病例将达到2840万。恶性肿瘤已经成为全世界面临的严峻的公共卫生问题。

2、随着肿瘤基因学等肿瘤相关科学的飞速发展，恶性肿瘤的发生机制被逐步阐明。以肿瘤相关的特异性分子及信号通路中的关键激酶为靶点的肿瘤的分子靶向治疗越来越受到科学家的重视，分子靶向治疗常常具有定向、定位等独特优势。pi3k即磷脂酰肌醇-3激酶，是一种胞内磷脂酰肌醇激酶，它具有丝氨酸/苏氨酸激酶的活性以及磷脂酰肌醇激酶的活性。pi3k在细胞增殖、生长和存活中起关键作用。当细胞受到外界刺激如生长因子等的刺激后，可活化受体酪氨酸激酶(rtks)、g蛋白偶联受体及ras蛋白，进而激活pi3k激酶。活化的pi3k激酶可磷酸化磷脂酰肌醇二磷酸(pip2)成为磷脂酰肌醇三磷酸(pip3)，pip3是一类十分重要的第二信使，可以激活下游丝氨酸苏氨酸蛋白激酶(akt)效应器的磷脂，从而将细胞表面受体接受的细胞外信号转导至细胞内，进而对肿瘤细胞的生物学过程进行调控，促进肿瘤细胞增殖、分化、转移等。pi3k信号异常与很多癌症(例如前列腺癌、乳腺癌、子宫内膜癌、肺癌、肝癌、结肠癌等)的发生和发展相关。pi3k可分i、ii、iii三类，其中研究最广泛的为i类pi3k。i类pi3k根据它们的催化亚单位等的不同又分为pi3kα、pi3kβ、pi3kδ和pi3kγ四种亚型。以pi3k为靶点开发的小分子抑制剂已经成为近年来抗肿瘤药物研究的重要方向，并已在肿瘤的治疗中取得了阶段性成果。目前，世界范围内已经有idelalisib(zydelig)、copanlisib(aliqopa)、duvelisib(copiktra)、alpelisib(byl719，piqray)、umbralisib和林普利塞(因他瑞)六款pi3k抑制剂上市，并有多个pi3k抑制剂进入临床研究阶段。近几年由于安全性问题很多上市药物的适应症被撤回，一些药物的上市申请也被拒绝，对于pi3k抑制剂来说，减少毒副作用，提高安全性是首要任务。因此开发结构新颖、安全有效的新型pi3k抑制剂仍旧是国内外抗肿瘤药物研究重点领域。gdc-0941是第一个进入临床研究的噻吩并[3,2-d]嘧啶类pi3k抑制剂，它是由genentech公司开发的一类口服有效的i类pi3k抑制剂，对pi3kα、β、δ和γ抑制活性的ic50值分别为3、33、3和75nm。gdc-0941对包括胶质母细胞瘤、乳腺癌细胞、前列腺癌细胞等多种人肿瘤细胞株均表现出显著的抑制增殖作用。gdc-0941在动物模型中的血浆蛋白结合率较高，肝清除率适当，具有良好的药代动力学性质，口服生物利用度可达到71％。

3、本技术设计并合成的一系新型的噻吩并[3,2-d]嘧啶类衍生物结构未见报道，经过药理活性发现，其具对pi3k具有显著的抑制活性，同时对多种人源肿瘤细胞具有显著抑制作用，表现出良好的抗肿瘤活性。

技术实现思路

1、发明人在总结pi3k抑制剂构效关系和分析pi3k蛋白三维空间结构的基础上，设计并合成了一系列新型含丙烯酰胺结构的4-吗啉基噻吩并[3,2-d]嘧啶类化合物。经过体外活性筛选，表明该类化合物具有抗肿瘤活性。本发明涉及作为pi3k抑制剂的新型含丙烯酰胺结构的4-吗啉基噻吩并[3,2-d]嘧啶类化合物，未见文献报道。

2、本发明采用的技术方案是：一种新型含丙烯酰胺结构的4-吗啉基噻吩并[3,2-d]嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐，结构式如通式(i)所示：

3、

4、其中：

5、r1和r2相同或不同，分别独立地选自氢、含1-6个碳的烷基、含3-8个碳的环烷基、苯基，其中，所述环烷基和苯基可任选被1-3个相同或不同的r3所取代；或r1和r2与和它们所连接的氮原子一起形成含有1-2个选自n、o和s的杂原子4-7元杂环基，所述的4-7元杂环烷基为含有硫原子的杂环烷基时，其中的硫原子可被氧化形成砜，所述含有1-2个选自n、o和s的杂原子4-7元杂环基可任选被1-3个相同或不同的r4取代；或r1和r2分别选自氢和下列基团：

6、

7、r3选自氢、卤素、含1-6个碳的烷基、含1-6个碳的烷氧基；

8、r4选自氢、卤素、含1-6个碳的烷基、含1-6个碳的烷氧基、含1-6个碳的烷氧基甲酰基、含1-6个碳的烷基磺酰基、含1-6个碳的烷基甲酰基、被单个或二个含1-6个碳的烷基取代的氨基、氨基甲酰基、被单个或二个含1-6个碳的烷基取代的氨基甲酰基、被羟基取代的含1-6个碳的烷基、被含1-3个碳的烷氧基取代的含1-6个碳的烷基；

9、r5和r6相同或不同，分别独立地选自氢、含1-6个碳的烷基；

10、r7选自含1-6个碳的烷基、含1-6个碳的烷氧甲酰基；

11、r8选自氢、羟基、含1-6个碳的烷基、含1-6个碳的烷氧甲酰基；

12、n选自1、2、3、4、5；

13、m选自1、2、3；

14、q选自以下基团：

15、

16、r9选自氢、氨基、羟基、含1-6个碳的烷基、含1-6个碳的烷氧甲酰基、被单个或二个含1-6个碳的烷基取代的氨基；

17、x选自c或n原子；

18、优选的，上述的一种新型含丙烯酰胺结构的4-吗啉基噻吩并[3,2-d]嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐，

19、通式(i)中，选自以下基团：

20、

21、q选自以下基团：

22、

23、进一步的，上述的新型含丙烯酰胺结构的4-吗啉基噻吩并[3,2-d]嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐，所述通式(i)的化合物具有包括如下结构式，但并不局限于这些化合物：

24、

25、

26、

27、下面的合成路线描述了本发明通式(i)的新型含丙烯酰胺结构的4-吗啉基噻吩并[3,2-d]嘧啶类化合物的制备，所有的原料都是通过这些反应式中描述的方式、通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备的或者可商购。本发明的全部最终衍生物都是通过如下反应式中描述的方法或通过与其类似的方法制备的，这些方法是有机化学领域普通技术人员熟知的。这些反应式中应用的全部可变因数如下文的定义或如权利要求中的定义。

28、按照本发明的通式(i)的新型含丙烯酰胺结构的4-吗啉基噻吩并[3,2-d]嘧啶类化合物，当q为时，可按照路线1的方法制备，其中(i-1)代表(i)的一类子结构，其他取代基如权利要求中所定义；

29、

30、按照本发明的通式(i)的新型含丙烯酰胺结构的4-吗啉基噻吩并[3,2-d]嘧啶类化合物，当q为时，按照路线2的方法制备，其中(i-2)代表(i)的一类子结构，该路线中间体e的合成方法与路线1相同，其他取代基如权利要求中所定义；

31、

32、以上二条路线中所有中间体的取代基r1、r2、q如权利要求中所定义。

33、一种药物组合物，包含上述任意一种新型含丙烯酰胺结构的4-吗啉基噻吩并[3,2-d]嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐，作为活性成分以及药学上可接受的赋形剂。

34、上述的任意一种新型含丙烯酰胺结构的4-吗啉基噻吩并[3,2-d]嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐或上述的药物组合物在制备治疗和/或预防由pi3k异常高表达所引起的疾病的药物中的应用。

35、上述的任意一种新型含丙烯酰胺结构的4-吗啉基噻吩并[3,2-d]嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐或上述的药物组合物在制备治疗和/或预防增生性疾病的药物中的应用。

36、上述的任意一种新型含丙烯酰胺结构的4-吗啉基噻吩并[3,2-d]嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐或上述的药物组合物在制备治疗和/或预防癌症的药物中的应用。

37、进一步的，上述的任意一种新型含丙烯酰胺结构的4-吗啉基噻吩并[3,2-d]嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐或上述的药物组合物在制备治疗和/或预防乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、肺癌和脑胶质瘤的药物中的应用。

38、而且，按照本发明所属领域的一些通常方法，本发明中通式(i)的新型含丙烯酰胺结构的4-吗啉基噻吩并[3,2-d]嘧啶类化合物可以与酸生成药学上可接受的盐。可药用加成盐包括无机酸和有机酸加成盐，与下列酸加成的盐是特别优选的：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、草酸、酒石酸、苯甲酸等。

39、本发明中“卤素”是指氟、氯、溴或碘代；“烷基”是指直链或支链的烷基；“环烷基”是指取代或未取代的环烷基；“芳基”是指单环或多环的碳原子芳香环系，如苯基、萘基等；“杂芳基”是指含有一个或多个选自n、o、s杂原子的单环或多环的环状体系，环状体系是芳香性的，如咪唑基、吡啶基、吡唑基、(1,2,3)-和(1,2,4)-三唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、苯并噻唑基、噁唑基、异噁唑基、萘基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基和苯并噁唑基等；“杂环基”是指含有一个或多个选自n、o、s的杂原子的单环或多环的环状体系，如吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡唑烷基、咪唑烷基和噻唑啉基等。代表取代基连接处。

40、本发明的有益效果是：

41、1、通过体外抑制人乳腺癌细胞mcf-7与mda-mb-231、人前列腺癌细胞22rv1、人结肠癌细胞hct116、人肺癌细胞a549和人脑星形胶质母细胞瘤细胞u87mg活性试验，本发明化合物对上述肿瘤细胞具有显著抑制作用，特别用于制备治疗和/或预防乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、肺癌和脑胶质瘤的药物。

42、2、通过对pi3k性测试发现，本发明化合物具有显著的抑制pi3k活性，特别用于制备治疗和/或预防由于pi3k异常高表达所引起疾病的药物中的用途，特别是在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。

43、3、本发明的含丙烯酰胺结构的4-吗啉基噻吩并[3,2-d]嘧啶类化合物具有新颖的化学结构，大多数化合物在体外生物学活性研究中对pi3k具有显著的抑制活性，并对所测试细胞具有很强的抗增殖活性。所述化合物可用于癌症的治疗和预防。