一种氟唑菌酰胺的制备方法与流程

本发明涉及杀菌剂制备领域，更具体地说，涉及一种氟唑菌酰胺的制备方法。

背景技术：

1、氟唑菌酰胺为琥珀酸脱氢抑制剂(sdhi)类杀菌剂，广泛应用于谷物、大豆、棉花、果树等作物。其经典复配产品在世界多个国家上市，新产品不断开发，应用作物不断拓展，市场发展前景良好。

2、在2013年01月08日公告的专利号为us8350046b2的美国专利中公告的芳基羧酰胺的制备方法和2012年04月10日公告的专利号为us12601966的美国专利中公告的一种n-取代(3-二卤甲基-1-甲基吡唑-4-基)羧酰胺的生产方法，均揭示出氟唑菌酰胺的合成主要由关键中间体3′，4′，5′-三氟联苯基-2-胺与3-二氟甲基-1-甲基-1h-吡唑-4-甲酰氯、4-溴-3-二氟甲基-1-甲基-1h-吡唑或者3-二氟甲基-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸乙酯经缩合反应制备得到。

3、在2013年07月23日公告的专利号为us13201562的美国专利，公告了一种生产2-氨基联苯的方法(2-氨基联苯为氟唑菌酰胺的中间体之一)，该专利文件以3,4，5-三氟溴苯为原料，经格氏反应、络合反应和negishi交叉偶联反应后制备得到2-氨基联苯，且2-氨基联苯的收率为65％。该方法不仅收率低，反应体系复杂，还需要较为昂贵的钯催化剂催化，生产成本过高；此外，该反应还在会带来大量的锌盐废水，不适合工业化大规模生产。

4、为了解决上述问题，在2021年09月17日公开的公开号为cn1 13402464a的中国专利，公开了一种基于铃木反应的氟唑菌酰胺的合成方法，该方法以3-二氟甲基-1-甲基-1-哌唑-4-羧酸为原料，通过缩合反应、铃木反应得到氟唑菌酰胺。改方法虽然缩短了反应的流程，但是反应所需要的原料和催化剂相对昂贵，从而使生产成本偏高，不利于工业化大规模生产。

5、因此，有必要提供一种氟唑菌酰胺的合成方法，该方法具有工艺路线短、成本低、三废少并且对环境友好的特点。

技术实现思路

1、针对现有技术中存在的问题，本发明的目的在于提供一种氟唑菌酰胺的制备方法，该制备方法具有收率高、工艺路线短、成本低、三废少并且对环境友好的特点。

2、为解决上述问题，本发明采用如下的技术方案。

3、一种氟唑菌酰胺的制备方法，包括制备流程如下，

4、s1：在氮气保护下，在碘单质和溴乙烷的共同引发作用下，邻二氯苯和金属镁在有机溶剂中发生反应，得到邻氯苯基氯化镁；

5、s2：在氮气保护下，将3,4，5-三氟溴苯和催化剂加入有机溶剂后加热、并保温滴加s1步骤中制备的邻氯苯基氯化镁，滴加完毕后保温搅拌、精馏提纯得到2’-氯-3，4，5-三氟联苯；

6、s3：在碱体系中、铜盐催化作用下，s2步骤中制备得到的2’-氯-3，4，5-三氟联苯和1-甲基-3-二氟甲基-1h-吡唑-4-酰胺在有机溶剂中反应得到氟唑菌酰胺；

7、其制备流程如下所示：

8、

9、进一步地，所述s1步骤中邻二氯苯和金属镁的摩尔比为1：1.05～1.3。

10、进一步地，所述s1步骤中邻二氯苯和金属镁的摩尔比优选为1：1.1。

11、进一步地，所述s2步骤中催化剂为含磷配体的镍基催化剂或含磷配体的钯基催化剂，所述催化剂为ni(dppp)cl2、ni(dppe)cl2、ni(dppb)cl2、ni(pr3)2cl2或pd(p(c6h5)3)2cl2。

12、进一步地，所述s2步骤中催化剂优选为ni(dppe)cl2。

13、进一步地，所述s2步骤中催化剂和3,4，5-三氟溴苯的摩尔比为0.005～0.1：1。

14、进一步地，所述s2步骤中催化剂和3,4，5-三氟溴苯的摩尔比优选为0.01：1。

15、进一步地，所述s3步骤中碱体系由金属盐提供，所述金属盐为碳酸钠、碳酸钾、甲醇钠和乙醇钠中的一种或两种以上的混合物。

16、进一步地，所述s3步骤中金属盐优选为碳酸钾。

17、进一步地，所述s3步骤中铜盐为碘化亚铜、溴化亚铜、溴化铜和氯化亚铜中的一种或两种以上的混合物；优选为溴化亚铜。

18、进一步地，所述s3步骤中铜盐和2’-氯-3，4,5-三氟联苯的摩尔比为0.05～0.2：1。

19、进一步地，所述s3步骤中铜盐和2’-氯-3，4，5-三氟联苯的摩尔比优选为0.1：1。

20、进一步地，所述s1步骤中有机溶剂为非质子性亲核溶剂，所述非质子性亲核溶剂为四氢呋喃、甲基四氢呋喃、叔丁基甲醚和乙醚中的一种或两种以上的混合物；所述s2步骤中有机溶剂为四氢呋喃、甲基四氢呋喃、叔丁基甲醚和乙醚中的一种或两种以上的混合物；所述s3步骤中有机溶剂为dmf、dmac、nmp和环己醇中的一种或两种以上的混合物。

21、进一步地，所述s1步骤的反应温度为40～70℃，搅拌时间为0.5～1h；所述s2步骤中，加热至温度为20～50℃，滴加时间为2～3h；所述s3步骤中，升温至温度为110～150℃，搅拌时间为8～12h。

22、具体内容，如下所示：

23、一种氟唑菌酰胺的制备方法，具体制备步骤如下：

24、s1：在氮气保护下，邻二氯苯和金属镁在有机溶剂中经溴乙烷和单质碘的共同引发反应，制备成邻氯苯基氯化镁；

25、s2：邻氯苯基氯化镁与3,4,5-三氟溴苯在催化剂的作用下发生偶联反应，随后精馏提纯制备2’-氯-3,4,5-三氟联苯；

26、s3：将2’-氯-3，4，5-三氟联苯和1-甲基-3-二氟甲基-1h-吡唑-4-酰胺加入有机溶剂中，随后在碱体系下通过铜盐催化进行取代反应制得氟唑菌酰胺。

27、进一步地，s1步骤中所述的有机溶剂为非质子性亲核溶剂，具体为四氢呋喃、甲基四氢呋喃、叔丁基甲醚和乙醚中的一种或两种以上的混合溶液。

28、进一步地，s1步骤中所述有机溶剂优选为四氢呋喃。

29、进一步地，s1步骤中邻二氯苯和金属镁的摩尔比为1：1.05n1.3。

30、进一步地，s1步骤中邻二氯苯和金属镁的摩尔比优选为1：1.1。

31、进一步地，s2步骤中催化剂为含磷配体的镍基催化剂或含磷配体的钯基催化剂，具体为ni(dppp)cl2、ni(dppe)cl2、ni(dppb)cl2、ni(pr3)2cl2或pd(p(c6h5)3)2cl2。

32、进一步地，s2步骤中催化剂优选为ni(dppe)cl2。

33、进一步地，s2步骤中催化剂和3,4，5-三氟溴苯的摩尔比为0.005n0.1：1。

34、进一步地，s2步骤中催化剂和3,4，5-三氟溴苯的摩尔比优选为0.01：1。

35、进一步地，s2步骤的反应温度为20～50℃。

36、进一步地，s2步骤中反应的温度优选为20～25℃。

37、进一步地，s3步骤中有机溶剂为dmf、dmac、nmp和环己醇中的一种或两种以上的混合物。

38、进一步地，s3步骤中有机溶剂优选为dmac。

39、进一步地，s3步骤中碱体系由金属盐提供，所述金属盐具体为碳酸钠、碳酸钾、甲醇钠和乙醇钠中的一种或两种以上的混合物，金属盐优选为碳酸钠。

40、进一步地，s3步骤中铜盐为碘化亚铜、溴化亚铜、溴化铜和氯化亚铜中的一种或两种以上的混合物，铜盐优选为溴化亚铜。

41、进一步地，所述铜盐和2’-氯-3，4,5-三氟联苯的摩尔比为0.05～0.2：1。

42、进一步地，所述铜盐和2’-氯-3,4，5-三氟联苯的摩尔比为0.1：1。

43、相比于现有技术，本发明的优点在于：

44、一、本方案以邻二氯苯和金属镁为底物，经格氏反应，偶联反应和取代反应三步制备得到氟唑菌酰胺。该制备方法工艺流程简单，原料易得，并且该方法使用相对廉洁易得的催化剂取代了昂贵的钯催化剂，降低了生产成本；此外，该方法还具有操作简便、收率高、三废排放少，对环境友好等优点，使本方法能够适用于工业化的大规模生产。

45、二、本方案提供的方法制备的氟唑菌酰胺的含量可达98％以上，这有助于降低因杂质含量过高而导致的药害风险。此外，该制备方法在氮气的保护下进行，有效避免了氧化或其他副反应的发生，从而减少了三废的产生。