氮杂五元芳稠环化合物作为泛素-特异性蛋白酶1抑制剂的制备方法、应用及其用途与流程

本发明属于药物化学领域，具体地，本发明涉及一种氮杂五元芳稠环化合物作为的泛素-特异性蛋白酶1抑制剂的制备方法、应用及其用途。

背景技术：

1、泛素化是一种可逆过程，涉及去泛素化酶(dub)家族，其通过从底物去缀合泛素来调控各种细胞过程。dub由大约100个人基因编码，并分为6个家族，其中最大的家族是具有超过50个成员的泛素-特异性蛋白酶(usp)。dub及其底物蛋白通常在癌症中失调，从而支持以下假设：靶向特异性dub家族成员可能通过增强泛素化并随后降解致癌底物和肿瘤微环境的肿瘤生长、存活、分化和维持中涉及的其它关键蛋白的活性而导致抗肿瘤活性。usp1是dub的usp亚家族的半胱氨酸异肽酶。全长人usp1由785个氨基酸组成，包括由cys90、his593和asp751组成的催化三联体。usp1去泛素化参与与癌症有关的不同过程的各种细胞靶标。例如，usp1去泛素化跨损伤合成(tls)中的一种关键蛋白pcna(增殖细胞核抗原)和范可尼贫血(fa)途径中的一种关键蛋白fancd2(范可尼贫血组互补组d2)。因此用小分子抑制剂抑制usp1具有潜力成为用于治疗癌症和其它病症的治疗手段。基于上述原因，对usp1的强效小分子抑制剂存在相当大的未满足需求。

技术实现思路

1、在本发明的一方面，本发明提出了式(i)所示化合物、其光学异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐，

2、

3、其中，

4、a选自o、s和se；

5、选自

6、x1选自n和c；

7、当x1选自n时，结构单元选自

8、当x1选自c时，结构单元选自

9、r2选自苯基、萘基和5-9元杂芳基，所述苯基、萘基或5-9元杂芳基任选被1、2、3、4或5个r’取代；

10、r’选自h、oh、cn、卤素、cn、no2、cooh、c1-6烷基、c1-6杂烷基、c3-9环烷基-o-、3-9元杂环基-o-、c3-9环烷基和3-9元杂环基，所述c1-6烷基、c1-6杂烷基、c3-9环烷基-o-、3-9元杂环基-o-、c3-9环烷基或3-9元杂环基任选被1、2或3个h、oh、cn、卤素、cn、no2、cooh、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基或c1-6烷氨基取代；

11、l选自cr3r4、nr3、o、s、s(＝o)和s(＝o)2；

12、r3、r4各自独立地选自h、oh、cn、卤素、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6杂烷基和c3-6环烷基，所述c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6杂烷基或c3-6环烷基任选被1、2或3个oh、nh2、卤素、cn、no2、cooh取代；

13、或，r3、r4连同其所连接的碳原子连接一起形成c3-6环烷基、3-9元杂环基、c6-14芳基或5-9元杂芳基，所述c3-6环烷基、3-9元杂环基、c6-14芳基或5-9元杂芳基任选被1、2或3个oh、nh2、卤素、cn、c1-6烷基、c1-6杂烷基、c3-6环烷基或c3-6环烷基-o-取代；

14、环e选自5～7元不饱和杂环基、c6-14芳基、5-9元杂芳基，所述5～7元不饱和杂环基、c6-14芳基、5-9元杂芳基任选被1、2、3、4或5个r’取代；

15、环b选自c6-14芳基、c3-9环烷基、5-9元杂芳基、3-9元杂环基，所述c6-14芳基、c3-9环烷基、5-9元杂芳基、3-9元杂环基任选被1、2或3个r5取代；

16、r5选自h、cn、卤素、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6杂烷基、c3-9环烷基、-o-c3-9环烷基、c6-14芳基、5-9元杂芳基、3-9元杂环基、3-9元杂环基-o-、-o-c6-14芳基和5-9元杂芳基-o-，所述c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6杂烷基、c3-9环烷基、o-c3-9环烷基、c6-14芳基、5-9元杂芳基、3-9元杂环基、3-9元杂环基-o-、c6-14芳基-o-或5-9元杂芳基-o-任选被1、2或3个oh、cn、卤素、cn、no2、cooh、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基或c1-6烷氨基取代；

17、或，环b上的两个任选存在的r5连同其所连接的原子连接在一起形成c3-6环烷基、3-9元杂环基、c6-14芳基或5-9元杂芳基，所述c3-6环烷基、3-9元杂环基、c6-14芳基或5-9元杂芳基任选被1、2或3个oh、nh2、卤素、cn、c1-6烷基、c1-6杂烷基、c3-6环烷基或-o-c3-6环烷基取代；

18、任选地，r5选自h、cn、卤素、-c(＝o)ra、-c(＝o)orb、-nrarb、-nrac(＝o)rb、-nrac(＝o)nrarb、-s(o)2nrarb、-c(＝o)nrarb、-s(o)2ra、-nras(o)2rb、-c1-6烷基-c(＝o)nrarb、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-9环烷基、-o-c3-9环烷基、c6-14芳基、5-9元杂芳基和3-9元杂环基；

19、ra、rb各自独立地选自h、cn、卤素、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6杂烷基、c3-9环烷基、c3-9环烷基-o-、c6-14芳基、5-9元杂芳基、3-9元杂环基、3-9元杂环基-o-、c6-14芳基-o-和5-9元杂芳基-o-，所述c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6杂烷基、c3-9环烷基、c3-9环烷基-o-、c6-14芳基、5-9元杂芳基、3-9元杂环基、3-9元杂环基-o-、c6-14芳基-o-和5-9元杂芳基-o-任选被1、2或3个oh、nh2、卤素、cn、c1-6烷基、c1-6杂烷基、c3-6环烷基或c3-6环烷基-o-取代；

20、所述c1-6杂烷基、3-9元杂环基、5-9元杂环基、5-6元杂环基、5-9元杂芳基5-9元杂芳基包含1、2、3或4个独立选自-o-、-nh-、-n＝、-s-、-c(＝o)-、-c(＝o)o-、-s(o)-、-s(o)2-和n的杂原子或杂原子团，其余变量如本发明所定义。

21、在本发明的一些方案中，式(i)所示的化合物、其光学异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐，其结构如下所示，

22、

23、其中，

24、y1、y2、y3、y4、y5各自独立地选自n或c(r’)；

25、r’各自独立地选自h、oh、cn、卤素、cn、no2、cooh、c1-6烷基、c1-6杂烷基、-s(o)2c1-6烷基、c3-9环烷基-o-、3-9元杂环基-o-、c3-9环烷基和3-9元杂环基，所述c1-6烷基、c1-6杂烷基、-s(o)2c1-6烷基、c3-9环烷基-o-、3-9元杂环基-o-、c3-9环烷基或3-9元杂环基任选被1、2或3个d、oh、cn、卤素、cn、no2、cooh、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基或c1-6烷氨基取代，其余变量如本发明所定义。

26、在本发明的一些方案中，式(i)所示的化合物、其光学异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐，其结构如下所示，

27、

28、其中，

29、r2a、r2b、r2c、r2d、r2e、r2f、r2g、r2h、r2i、r2j、r2k、r2l、r2m、r2n、r2o各自独立地选自h、oh、cn、卤素、cn、no2、cooh、c1-6烷基、c1-6杂烷基、-s(o)2c1-6烷基、c3-9环烷基-o-、3-9元杂环基-o-、c3-9环烷基和3-9元杂环基，所述c1-6烷基、c1-6杂烷基、-s(o)2c1-6烷基、c3-9环烷基-o-、3-9元杂环基-o-、c3-9环烷基或3-9元杂环基任选被1、2或3个d、oh、cn、卤素、cn、no2、cooh、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基或c1-6烷氨基取代，其余变量如本发明所定义。

30、在本发明的一些方案中，式(i)所示的化合物、其光学异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐，其结构如下所示，

31、

32、其中，

33、x5、x6、x7、x8各自独立地选自n和crb；

34、rb选自h、oh、cn、卤素、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6杂烷基和c3-6环烷基，所述c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6杂烷基或c3-6环烷基任选被1、2或3个oh、nh2、卤素、cn、no2、cooh取代，其余变量如本发明所定义。

35、在本发明的一些方案中，式(i)所示的化合物、其光学异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐，其结构如下所示，

36、

37、其中，

38、r5a、r5b、r5c、r5d、r5e、r5f、r5g、r5h、r5i、r5j、r5k、r5l、r5m、r5n、r5o、r5p各自独立地选自h、cn、卤素、-c(＝o)ra、-c(＝o)orb、-nrarb、-nrac(＝o)rb、-nrac(＝o)nrarb、-s(o)2nrarb、-c(＝o)nrarb、-s(o)2ra、-nras(o)2rb、-c1-6烷基-c(＝o)nrarb、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6杂烷基、c3-9环烷基、o-c3-9环烷基、c6-14芳基、5-9元杂芳基、3-9元杂环基、3-9元杂环基-o-、-o-c6-14芳基和5-9元杂芳基-o-，所述-c(＝o)ra、-c(＝o)orb、-nrarb、-nrac(＝o)rb、-nrac(＝o)nrarb、-s(o)2nrarb、-c(＝o)nrarb、-s(o)2ra、-nras(o)2rb、-c1-6烷基-c(＝o)nrarb、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6杂烷基、c3-9环烷基、o-c3-9环烷基、c6-14芳基、5-9元杂芳基、3-9元杂环基、3-9元杂环基-o-、-o-c6-14芳基或5-9元杂芳基-o-任选被1、2或3个d、oh、cn、卤素、cn、no2、cooh、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基或c1-6烷氨基取代；

39、ra、rb各自独立地选自h、cn、卤素、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6杂烷基、c3-9环烷基、o-c3-9环烷基、c6-14芳基、5-9元杂芳基、3-9元杂环基、-3-9元杂环基、-o-c6-14芳基和5-9元杂芳基-o-，所述c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6杂烷基、c3-9环烷基、o-c3-9环烷基、c6-14芳基、5-9元杂芳基、3-9元杂环基、3-9元杂环基-o-、-o-c6-14芳基和5-9元杂芳基-o-任选被1、2或3个oh、nh2、卤素、cn、c1-6烷基、c1-6杂烷基、c3-6环烷基或-o-c3-6环烷基取代，其余变量如本发明所定义。

40、在本发明的一些方案中，式(i)所示的化合物、其光学异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐，其结构如下所示，

41、

42、其中，

43、环f选自5～7元饱和或不饱和杂环基，所述5～7元饱和或不饱和杂环基任选被1、2或3个rb取代；

44、x5、x6、x7、t1、t2各自独立地选自n和crb；

45、rb选自h、oh、cn、卤素、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6杂烷基和c3-6环烷基，所述c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6杂烷基或c3-6环烷基任选被1、2或3个oh、nh2、卤素、cn、no2、cooh取代；

46、环a选自c3-9环烷基、c6-14芳基、5-9元杂芳基和3-9元杂环基，所述c3-9环烷基、c6-14芳基、5-9元杂芳基、3-9元杂环基任选被1、2或3个r6取代；

47、r6选自h、cn、卤素、-c(＝o)ra、-c(＝o)orb、-nrarb、-nrac(＝o)rb、-nrac(＝o)nrarb、-

48、s(o)2nrarb、-c(＝o)nrarb、-s(o)2ra、-nras(o)2rb、-c1-6烷基-c(＝o)nrarb、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6杂烷基、c3-9环烷基、o-c3-9环烷基、c6-14芳基、5-9元杂芳基、3-9元杂环基、3-9元杂环基-o-、-o-c6-14芳基和5-9元杂芳基-o-，所述-c(＝o)ra、-c(＝o)orb、-nrarb、-nrac(＝o)rb、-nrac(＝o)nrarb、-s(o)2nrarb、-c(＝o)nrarb、-s(o)2ra、-nras(o)2rb、-c1-6烷基-c(＝o)nrarb、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6杂烷基、c3-9环烷基、o-c3-9环烷基、c6-14芳基、5-9元杂芳基、3-9元杂环基、3-9元杂环基-o-、-o-c6-14芳基或5-9元杂芳基-o-任选被1、2或3个d、oh、cn、卤素、cn、no2、cooh、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基或c1-6烷氨基取代；

49、或，环a上的两个任选存在的r6连同其所连接的碳原子连接一起形成c3-6环烷基、3-9元杂环基、c6-14芳基或5-9元杂芳基，所述c3-6环烷基、3-9元杂环基、c6-14芳基或5-9元杂芳基任选被1、2或3个oh、nh2、卤素、cn、c1-6烷基、c1-6杂烷基、c3-6环烷基或-o-c3-6环烷基取代；

50、ra、rb各自独立地选自h、cn、卤素、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6杂烷基、c3-9环烷基、o-c3-9环烷基、c6-14芳基、5-9元杂芳基、3-9元杂环基、3-9元杂环基-o-、-o-c6-14芳基和5-9元杂芳基-o-，所述c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6杂烷基、c3-9环烷基、o-c3-9环烷基、c6-14芳基、5-9元杂芳基、3-9元杂环基、3-9元杂环基-o-、-o-c6-14芳基和5-9元杂芳基-o-任选被1、2或3个oh、nh2、卤素、cn、c1-6烷基、c1-6杂烷基、c3-6环烷基或-o-c3-6环烷基取代；

51、所述c1-6杂烷基、3-9元杂环基、5-9元杂环基、5-6元杂环基、5-6元杂芳基、5-9元杂芳基包含1、2、3或4个独立选自-o-、-nh-、-n＝、-s-、-c(＝o)-、-c(＝o)o-、-s(o)-、-s(o)2-和n的杂原子或杂原子团，其余变量如本发明所定义。

52、在本发明的一些方案中，式(i)所示的化合物、其光学异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐，其结构如下所示，

53、

54、其中，

55、j、k、m各自独立地选自cr7ar7b、nr7a、c(＝o)、o、s、s(o)和s(o)2；

56、r7a、r7b各自独立地选自h、oh、cn、卤素、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6杂烷基和c3-6环烷基，所述c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6杂烷基或c3-6环烷基任选被1、2或3个oh、nh2、卤素、cn、no2、cooh取代，其余变量如本发明所定义。

57、在本发明的一些方案中，式(i)所示的化合物、其光学异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐，其结构如下所示，

58、

59、其中，

60、r4a选自o或nh；

61、x4a、x5a各自独立地选自n或c(r’)；

62、x5b各自独立地选自o、s、n(r’)或cr’r”；

63、r’、r”各自独立地选自h、oh、cn、卤素、cn、no2、cooh、c1-6烷基、c1-6杂烷基、c3-9环烷基-o-、3-9元杂环基-o-、c3-9环烷基和3-9元杂环基，所述c1-6烷基、c1-6杂烷基、c3-9环烷基-o-、3-9元杂环基-o-、c3-9环烷基或3-9元杂环基任选被1、2或3个h、oh、cn、卤素、cn、no2、cooh、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基或c1-6烷氨基取代，其余变量如本发明所定义。

64、在本发明的一些方案中，式(i)所示的化合物、其光学异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐，其结构如下所示，

65、

66、其中，

67、r4a选自o或nh；

68、x4a、x5a、x6a各自独立地选自n或c(r’)；

69、x5b、x6b各自独立地选自o、s、n(r’)或cr’r”；

70、r’、r”各自独立地选自h、oh、cn、卤素、cn、no2、cooh、c1-6烷基、c1-6杂烷基、c3-9环烷基-o-、3-9元杂环基-o-、c3-9环烷基和3-9元杂环基，所述c1-6烷基、c1-6杂烷基、c3-9环烷基-o-、3-9元杂环基-o-、c3-9环烷基或3-9元杂环基任选被1、2或3个h、oh、cn、卤素、cn、no2、cooh、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基或c1-6烷氨基取代，其余变量如本发明所定义。

71、在本发明的一些方案中，式(i)所示的化合物、其光学异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐，其结构如下所示，

72、

73、其中，

74、r4a选自o或nh；

75、x5b、x6b、x7b各自独立地选自o、s、n(r’)或cr’r”；

76、r’、r”各自独立地选自h、oh、cn、卤素、cn、no2、cooh、c1-6烷基、c1-6杂烷基、c3-9环烷基-o-、3-9元杂环基-o-、c3-9环烷基和3-9元杂环基，所述c1-6烷基、c1-6杂烷基、c3-9环烷基-o-、3-9元杂环基-o-、c3-9环烷基或3-9元杂环基任选被1、2或3个h、oh、cn、卤素、cn、no2、cooh、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基或c1-6烷氨基取代，其余变量如本发明所定义。

77、在本发明的一些方案中，结构单元选自

78、其余变量如本发明所定义。

79、在本发明的一些方案中，r2选自苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基和吡唑基，所述苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基或吡唑基任选被1、2、3或4个r’取代；

80、任选地，r’各自独立地选自h、oh、cn、卤素、cn、no2、cooh、c1-6烷基、c1-6杂烷基、c3-9环烷基-o-、3-9元杂环基-o-、c3-9环烷基和3-9元杂环基，所述c1-6烷基、c1-6杂烷基、c3-9环烷基-o-、3-9元杂环基-o-、c3-9环烷基或3-9元杂环基任选被1、2或3个h、oh、cn、卤素、cn、no2、cooh、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基或c1-6烷氨基取代；

81、任选地，r’各自独立地选自h、cn、甲基、乙基、-och3、-och2ch3、-ocd3、-ochf2、-och3、

82、任选地，r2选自

83、r2a、r2b、r2c、r2d、r2e、r2f、r2g、r2h、r2i、r2j、r2k、r2l、r2m、r2n、r2o选自h、oh、cn、卤素、cn、no2、cooh、c1-6烷基、c1-6杂烷基、-s(o)2c1-6烷基、c3-9环烷基-o-、3-9元杂环基-o-、c3-9环烷基和3-9元杂环基，所述c1-6烷基、c1-6杂烷基、-s(o)2c1-6烷基、c3-9环烷基-o-、3-9元杂环基-o-、c3-9环烷基或3-9元杂环基任选被1、2或3个d、oh、cn、卤素、cn、no2、cooh、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基或c1-6烷氨基取代；

84、任选地，r2选自

85、

86、其余变量如本发明所定义。

87、在本发明的一些方案中，l选自n r3、cr3r4；

88、r3、r4各自独立地选自h、oh、cn、卤素、c1-3烷基、c1-3烷氧基、c1-3烷硫基、c1-3烷氨基、c2-3烯基、c2-3炔基和c3-6环烷基，所述c1-3烷基、c1-3烷氧基、c1-3烷硫基、c1-3烷氨基、c2-3烯基、c2-3炔基或c3-6环烷基任选被1、2或3个oh、nh2、卤素、cn、no2或cooh取代；

89、任选地，r3、r4各自独立地选自h、oh、cn、卤素、甲基、乙基和丙基，其余变量如本发明所定义。

90、在本发明的一些方案中，r5选自h、cn、卤素、-c(＝o)ra、-c(＝o)orb、-nrarb、-nrac(＝o)rb、-nrac(＝o)nrarb、-s(o)2nrarb、-c(＝o)nrarb、-s(o)2ra、-nras(o)2rb、-c1-6烷基-c(＝o)nrarb、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6杂烷基、5-6元杂芳基和5-6元杂芳基并5-6元杂环基，所述c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6杂烷基、5-6元杂芳基和5-6元杂芳基并5-6元杂环基任选被1、2或3个d、oh、cn、卤素、cn、no2、cooh、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基或c1-6烷氨基取代；

91、任选地，r5选自h、cn、卤素、-c(＝o)ra、-c(＝o)orb、-nrarb、-nrac(＝o)rb、-nrac(＝o)nrarb、-s(o)2nrarb、-c(＝o)nrarb、-s(o)2ra、-nras(o)2rb、-c1-6烷基-c(＝o)nrarb、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6杂烷基、

92、r5a、r5b、r5c、r5d、r5e、r5f、r5g、r5h、r5i、r5j、r5k、r5l、r5m、r5n、r5o、r5p各自独立地选自选自h、cn、卤素、-c(＝o)ra、-c(＝o)orb、-nrarb、-nrac(＝o)rb、-nrac(＝o)nrarb、-s(o)2nrarb、-c(＝o)nrarb、-s(o)2ra、-nras(o)2rb、-c1-6烷基-c(＝o)nrarb、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6杂烷基、c3-9环烷基、o-c3-9环烷基、c6-14芳基、5-9元杂芳基、3-9元杂环基、3-9元杂环基-o-、-o-c6-14芳基和5-9元杂芳基-o-，所述-c(＝o)ra、-c(＝o)orb、-nrarb、-nrac(＝o)rb、-nrac(＝o)nrarb、-s(o)2nrarb、-c(＝o)nrarb、-s(o)2ra、-nras(o)2rb、-c1-6烷基-c(＝o)nrarb、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6杂烷基、c3-9环烷基、o-c3-9环烷基、c6-14芳基、5-9元杂芳基、3-9元杂环基、3-9元杂环基-o-、-o-c6-14芳基或5-9元杂芳基-o-任选被1、2或3个d、oh、cn、卤素、cn、no2、cooh、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基或c1-6烷氨基取代；

93、ra、rb各自独立地选自h、cn、卤素、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6杂烷基、c3-9环烷基、o-c3-9环烷基、c6-14芳基、5-9元杂芳基、3-9元杂环基、3-9元杂环基-o-、-o-c6-14芳基和5-9元杂芳基-o-，所述c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6杂烷基、c3-9环烷基、o-c3-9环烷基、c6-14芳基、5-9元杂芳基、3-9元杂环基、3-9元杂环基-o-、-o-c6-14芳基和5-9元杂芳基-o-任选被1、2或3个oh、nh2、卤素、cn、c1-6烷基、c1-6杂烷基、c3-6环烷基或-o-c3-6环烷基取代；

94、任选地，r5a、r5b、r5c、r5d、r5e、r5f、r5g、r5h、r5i、r5j、r5k、r5l、r5m、r5n、r5o、r5p各自独立地选自h、cn、卤素、c1-6烷基、c1-6杂烷基、-o-c3-6环烷基、-o-3-6元杂环基、c3-6环烷基、3-6元杂环基和-c1-6烷基-c(＝o)n(c1-6烷基)2，所述c1-6烷基、c1-6杂烷基、-o-c3-6环烷基、-o-3-6元杂环基、c3-6环烷基、3-6元杂环基或-c1-6烷基-c(＝o)n(c1-6烷基)2任选被1、2或3个d、oh、cn、卤素、cn、no2、cooh、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基或c1-6烷氨基取代；

95、任选地，r5a、r5b、r5c、r5d、r5e、r5f、r5g、r5h、r5i、r5j、r5k、r5l、r5m、r5n、r5o、r5p各自独立地选自h、cn、卤素、c1-3烷基、c1-3烷氧基、c1-3烷硫基、c1-3烷氨基、-o-c3-6环烷基、-o-3-6元杂环基、c3-6环烷基、3-6元杂烷基和-c1-3烷基-c(＝o)n(c1-3烷基)2，所述c1-3烷硫基、c1-3烷氨基、-o-c3-6环烷基、-o-3-6元杂环基、c3-6环烷基、3-6元杂环基或-c1-3烷基-c(＝o)n(c1-3烷基)2任选被1、2或3个d、oh、cn、卤素、cn、no2、cooh、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基或c1-6烷氨基取代；

96、任选地，r5a、r5b、r5c、r5d、r5e、r5f、r5g、r5h、r5i、r5j、r5k、r5l、r5m、r5n、r5o、r5p各自独立地选自h、cn、卤素、och3、och2ch3、cf3、chf2、cd3、甲基、乙基、

97、任选地，r5选自

98、其余变量如本发明所定义。

99、在本发明的一些方案中，结构单元选自和

100、r6a、r6b、r6c、r6d各自独立地选自h、cn、卤素、c1-6烷基、c1-6杂烷基、-o-c3-6环烷基、-o-3-6元杂环基、c3-6环烷基、3-6元杂环基和-c1-6烷基-c(＝o)n(c1-6烷基)2，所述c1-6烷基、c1-6杂烷基、-o-c3-6环烷基、-o-3-6元杂环基、c3-6环烷基、3-6元杂环基或-c1-6烷基-c(＝o)n(c1-6烷基)2任选被1、2或3个d、oh、cn、卤素、cn、no2、cooh、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基或c1-6烷氨基取代，其余变量如本发明所定义。

101、在本发明的一些方案中，结构单元选自

102、r6a、r6b、r6c、r6d、r6e、r6f、r6g各自独立地选自h、cn、卤素、c1-6烷基、c1-6杂烷基、-o-c3-6环烷基、-o-3-6元杂环基、c3-6环烷基、3-6元杂环基和-c1-6烷基-c(＝o)n(c1-6烷基)2，所述c1-6烷基、c1-6杂烷基、-o-c3-6环烷基、-o-3-6元杂环基、c3-6环烷基、3-6元杂环基或-c1-6烷基-c(＝o)n(c1-6烷基)2任选被1、2或3个d、oh、cn、卤素、cn、no2、cooh、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基或c1-6烷氨基取代；

103、任选地，r6a、r6b、r6c、r6d、r6e、r6f、r6g各自独立地选自h、cn、卤素、c1-3烷基、c1-3烷氧基、c1-3烷硫基、c1-3烷氨基、-o-c3-6环烷基、-o-3-6元杂环基、c3-6环烷基、3-6元杂烷基和-c1-3烷基-c(＝o)n(c1-3烷基)2，所述c1-3烷硫基、c1-3烷氨基、-o-c3-6环烷基、-o-3-6元杂环基、c3-6环烷基、3-6元杂环基或-c1-3烷基-c(＝o)n(c1-3烷基)2任选被1、2或3个d、oh、cn、卤素、cn、no2、cooh、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基或c1-6烷氨基取代；

104、任选地，r6a、r6b、r6c、r6d、r6e、r6f、r6g各自独立地选自h、cn、卤素、och3、och2ch3、cf3、chf2、cd3、甲基、乙基、

105、任选地，选自其余变量如本发明所定义。

106、在本发明的一些方案中，j、k、m各自独立地选自nr7a、cr7ar7b、c(＝o)和o；

107、r7a、r7b各自独立地选自h、oh、cn、卤素、c1-3烷基、c1-3烷氧基、c1-3烷硫基、c1-3烷氨基、c2-3烯基、c2-3炔基和c3-6环烷基，所述c1-3烷基、c1-3烷氧基、c1-3烷硫基、c1-3烷氨基、c2-3烯基、c2-3炔基或c3-6环烷基任选被1、2或3个oh、nh2、卤素、cn、no2或cooh取代；

108、任选地，r7a、r7b各自独立地选自h、oh、cn、卤素、甲基、乙基和丙基，其余变量如本发明所定义。

109、在本发明的一些方案中，结构单元选自

110、r6a、r6b、r6c、r6d各自独立地选自h、cn、卤素、c1-6烷基、c1-6杂烷基、-o-c3-6环烷基、-o-3-6元杂环基、c3-6环烷基、3-6元杂环基和-c1-6烷基-c(＝o)n(c1-6烷基)2，所述c1-6烷基、c1-6杂烷基、-o-c3-6环烷基、-o-3-6元杂环基、c3-6环烷基、3-6元杂环基或-c1-6烷基-c(＝o)n(c1-6烷基)2任选被1、2或3个d、oh、cn、卤素、cn、no2、cooh、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基或c1-6烷氨基取代；

111、任选地，结构单元选自

112、其余变量如本发明所定义。

113、在本发明的另一方面，本发明还提出了下式化合物、其光学异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐，其选自：

114、

115、

116、

117、

118、在本发明的再一方面，本发明还提出了前面所述化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐在制备治疗与usp1活性或表达量相关疾病的药物中的用途。

119、本发明的一些方案中，上述usp1活性或表达量相关疾病，其选自癌症相关疾病等。

120、本发明的一些方案中，上述癌症相关疾病，其选自骨癌、脑癌、软组织癌、肾癌、膀胱癌、皮肤癌、肺癌、结肠癌、神经系统癌症、头颈癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、子宫癌、子宫颈癌等。

121、本发明的一些方案中，上述骨癌，其选自骨肉瘤、软骨肉瘤等。

122、本发明的一些方案中，上述脑癌，其选自神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、星形细胞瘤、髓母细胞瘤、脑脊髓膜瘤等。

123、本发明的一些方案中，上述软组织癌，其选自横纹肌样肉瘤等。

124、本发明的一些方案中，上述皮肤癌，其选自黑素瘤等。

125、本发明的一些方案中，上述肺癌，其选自非小细胞肺癌等。

126、定义和说明

127、除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。

128、这里所采用的术语“药效上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。

129、术语“药效上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药效上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机胺或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药效上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、三氟乙酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。

130、本发明的药效上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。

131、本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对映体、(r)-和(s)-对映体、非对映异构体、(d)-异构体、(l)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。

132、除非另有说明，术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指在室温下，不同官能团异构体处于动态平衡，并能很快的相互转化。若互变异构体是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(proton tautomer)(也称质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键异构体(valence tautomer)包括一些成键电子的重组来进行的相互转化。其中酮-烯醇互变异构化的具体实例是戊烷-2,4-二酮与4-羟基戊-3-烯-2-酮两个互变异构体之间的互变。

133、本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(3h)，碘-125(125i)或c-14(14c)。又例如，可用重氢取代氢形成氘代药物，氘与碳构成的键比普通氢与碳构成的键更坚固，相比于未氘化药物，氘代药物有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰期等优势。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。

134、“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。

135、术语“被…取代”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。术语“任选被…取代”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。

136、当任何变量(例如r)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被1、2或3个r所取代，则所述基团可以任选地至多被三个r所取代，并且每种情况下的r都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。例如，可以选自等。

137、当其中一个变量选自单键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如中l2代表单键时表示该结构实际上是不在两个字母或符号之间的短横(“-”)表示取代基的连接位点。例如，c1-6烷基羰基-指通过羰基与分子的其余部分连接的c1-6烷基。然而，当取代基的连接位点对本领域技术人员来说是显而易见的时候，例如，卤素取代基，“-”可以被省略。

138、除非另有说明，当基团价键上带有虚线时，例如在中，虚线表示该基团与分子其它部分的连接点。

139、当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到被取代的基团上时，这种取代基可以通过其任何原子相键合，例如，吡啶基作为取代基可以通过吡啶环上任意一个碳原子连接到被取代的基团上。

140、当所列举的连接基团没有指明其连接方向，其连接方向是任意的，例如，中连接基团l为此时既可以按与从左往右的读取顺序相同的方向连接苯基和环戊基构成也可以按照与从左往右的读取顺序相反的方向连接苯基和环戊基构成所述连接基团、取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。

141、除非另有规定，环上原子的数目表示原子键合成环状而得到的化合物(如单环化合物、并环化合物、螺环化合物、桥环化合物、交联化合物、碳环化合物、杂环化合物)中构成该环自身的原子数。环上原子的数目通常被定义为环的元数，例如，“4-6元环”是指环绕排列4-6个原子的“环”。环被取代基所取代时，取代基所包含的原子不包括在成环原子内。在没有特别说明的情况下，苯为6元环，萘为10元环，噻吩为5元环。

142、除非另有规定，术语“烷基”是指包含伯(正)碳原子、或仲碳原子、或叔碳原子、或季碳原子、或其组合的饱和烃基，其可以表示直链和/或支链烷基，其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。除非说明书中另有具体说明，否则烷基可任选被取代。

143、除非另有规定，术语“c1-6烷基”用于表示直链或支链的由1至6个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述c1-6烷基包括c1-5、c1-4、c2-6烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。c1-6烷基的实例包括但不限于甲基(“me”)、乙基(“et”)、丙基如正丙基(“n-pr”)或异丙基(“i-pr”)、丁基如正丁基(“n-bu”)、异丁基(“i-bu”)、仲丁基(“s-bu”)或叔丁基(“t-bu”)、戊基、己基、亚甲基、1,2-亚乙基、1,3-亚丙基、1,4-亚丁基、1,5-亚戊烷基、1,6-亚己基等。

144、除非另有规定，术语“c1-3烷基”用于表示直链或支链的由1至3个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述c1-3烷基包括c1-2和c2-3烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。c1-3烷基的实例包括但不限于甲基(me)、乙基(et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)、亚甲基、1,2-亚乙基、1,3-亚丙基等。

145、除非另有规定，术语“烯基”是指包含具有至少一个不饱和部位，即碳-碳sp2双键的烃基，其可以表示直链和/或支链烯基，支链是指一个或多个烷基如甲基、乙基或丙基连接在直链烯基链上。其可以是一价、二价或者多价。除非说明书中另有具体说明，否则烯基可任选被取代。

146、除非另有规定，“c2-6烯基”用于表示直链或支链的包含至少一个碳-碳双键的由2至6个碳原子组成的碳氢基团，碳-碳双键可以位于该基团的任何位置上。所述c2-6烯基包括c2-4、c2-3、c4、c3和c2烯基等；其可以是一价、二价或者多价。c2-6烯基的实例包括但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁间二烯基、戊间二烯基、己间二烯基、亚乙烯基、亚丙烯基、亚仲丁烯基等。

147、除非另有规定，“c2-3烯基”用于表示直链或支链的包含至少一个碳-碳双键的由2至3个碳原子组成的碳氢基团，碳-碳双键可以位于该基团的任何位置上。所述c2-3烯基包括c3和c2烯基；所述c2-3烯基可以是一价、二价或者多价。c2-3烯基的实例包括但不限于乙烯基、丙烯基、亚乙烯基、亚丙烯基等。

148、除非另有规定，术语“炔基”是指包含具有至少一个不饱和部位，即碳-碳sp三键的烃基，其可以表示直链和/或支链炔基，支链是指一个或多个烷基如甲基、乙基或丙基连接在直链炔基链上。其可以是一价、二价或者多价。除非说明书中另有具体说明，否则炔基可任选被取代。

149、除非另有规定，术语“c2-6炔基”用于表示直链或支链的包含至少一个碳-碳三键的由2至6个碳原子组成的碳氢基团，碳-碳三键可以位于该基团的任何位置上。其可以是一价、二价或者多价。所述c2-6炔基包括c2-5、c2-4、c2-3、c2、c2-6、c6和c5炔基等。c2-6炔基的实例包括但不限于乙炔基、丙炔基、亚乙炔基、亚丙炔基、戊炔基、亚戊炔基等。

150、除非另有规定，“c2-3炔基”用于表示直链或支链的包含至少一个碳-碳三键的由2至3个碳原子组成的碳氢基团，碳-碳三键可以位于该基团的任何位置上。其可以是一价、二价或者多价。所述c2-3炔基包括c3和c2炔基。c2-3炔基的实例包括但不限于乙炔基、丙炔基、亚乙炔基、亚丙炔基等。

151、除非另有规定，术语“杂烷基”本身或者与另一术语联合，表示由一定数目碳原子和至少一个杂原子或杂原子团组成的，稳定的直链或支链的烷基原子团或其组合物，其中“烷基原子团”中的“烷基”在本发明中的定义如上所述。在一些实施方案中，杂原子选自b、o、n和s，其中氮和硫原子任选地被氧化，氮杂原子任选地被季铵化。在另一些实施方案中，杂原子团选自-c(＝o)o-、-c(＝o)-、-c(＝s)-、-s(＝o)、-s(＝o)2-、-c(＝o)n(h)-、-n(h)-、-c(＝nh)-、-s(＝o)2n(h)-和-s(＝o)n(h)-。在一些实施方案中，所述杂烷基为c1-20杂烷基；在一些实施方案中，所述杂烷基为c1-6杂烷基；在另一些实施方案中，所述杂烷基为c1-3杂烷基。杂原子或杂原子团可以位于杂烷基的任何内部位置，包括该烷基与分子其余部分的连接位置。杂烷基的实例包括但不限于-och3、-och2ch3、-och2ch2ch3、-och2(ch3)2、-ch2-ch2-o-ch3、-nhch3、-n(ch3)2、-nhch2ch3、-n(ch3)(ch2ch3)、-ch2-ch2-nh-ch3、-ch2-ch2-n(ch3)-ch3、-sch3、-sch2ch3、-sch2ch2ch3、-sch2(ch3)2、-ch2-s-ch2-ch3、-ch2-ch2、-s(＝o)-ch3、-ch2-ch2-s(＝o)2-ch3等；其至多两个杂原子可以是连续的，例如-ch2-nh-och3。除非说明书中另有具体说明，否则杂烷基可任选被取代。除非另有规定，术语“烷氧基”表示通过一个氧原子连接到分子的其余部分的烷基基团，其中“烷基基团”中的“烷基”在本发明中的定义如上所述。除非说明书中另有具体说明，否则烷氧基可任选被取代。

152、除非另有规定，术语“c1-6烷氧基”表示通过一个氧原子连接到分子的其余部分的那些包含1至6个碳原子的烷基基团。所述c1-6烷氧基包括c1-4、c1-3、c1-2、c2-6、c2-4、c6、c5、c4和c3烷氧基等。c1-6烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(包括正丙氧基和异丙氧基)、丁氧基(包括n-丁氧基、异丁氧基、s-丁氧基和t-丁氧基)、戊氧基(包括n-戊氧基、异戊氧基和新戊氧基)、己氧基、亚甲氧基、亚乙氧基、亚丙氧基、亚丁氧基、亚戊氧基等。

153、除非另有规定，术语“c1-4烷氧基”表示通过一个氧原子连接到分子的其余部分的那些包含1至4个碳原子的烷基基团。所述c1-4烷氧基包括c1-3、c1-2、c2-4、c4和c3烷氧基等。c1-6烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(包括正丙氧基和异丙氧基)、丁氧基(包括n-丁氧基、异丁氧基、s-丁氧基和t-丁氧基)、亚甲氧基、亚乙氧基、亚丙氧基、亚丁氧基等。

154、除非另有规定，术语“c1-3烷氧基”表示通过一个氧原子连接到分子的其余部分的那些包含1至3个碳原子的烷基基团。所述c1-3烷氧基包括c1-2、c2-3、c3和c2烷氧基等。c1-3烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(包括正丙氧基和异丙氧基)、亚甲氧基、亚乙氧基、亚丙氧基等。

155、除非另有规定，术语“氨基”可以是一价--nh2、二价或者多价

156、除非另有规定，术语“烷氨基”表示通过如上定义所述的氨基连接到分子的其余部分的烷基基团，其中“烷基基团”中的“烷基”在本发明中的定义如上所述。除非说明书中另有具体说明，否则烷氨基可任选被取代。

157、除非另有规定，术语“c1-6烷氨基”表示通过氨基连接到分子的其余部分的那些包含1至6个碳原子的烷基基团。所述c1-6烷氨基包括c1-4、c1-3、c1-2、c2-6、c2-4、c6、c5、c4、c3和c2烷氨基等。c1-6烷氨基的实例包括但不限于-nhch3、-n(ch3)2、-nhch2ch3、-n(ch3)ch2ch3、-n(ch2ch3)(ch2ch3)、-nhch2ch2ch3、-nhch2(ch3)2、-nhch2ch2ch2ch3等。

158、除非另有规定，术语“c1-4烷氨基”表示通过氨基连接到分子的其余部分的那些包含1至4个碳原子的烷基基团。所述c1-4烷氨基包括c1-3、c1-2、c2-4、c4、c3和c2烷氨基等。c1-4烷氨基的实例包括但不限于-nhch3、-n(ch3)2、-nhch2ch3、-n(ch3)ch2ch3、-n(ch2ch3)(ch2ch3)、-nhch2ch2ch3、-nhch2(ch3)2、-nhch2ch2ch2ch3等。

159、除非另有规定，术语“c1-3烷氨基”表示通过氨基连接到分子的其余部分的那些包含1至3个碳原子的烷基基团。所述c1-3烷氨基包括c1-2、c3和c2烷氨基等。c1-3烷氨基的实例包括但不限于-nhch3、-n(ch3)2、-nhch2ch3、-n(ch3)ch2ch3、-nhch2ch2ch3、-nhch2(ch3)2等。

160、除非另有规定，术语“烷硫基”表示通过一个硫原子连接到分子的其余部分的烷基基团，其中“烷基基团”中的“烷基”在本发明中的定义如上所述。除非说明书中另有具体说明，否则烷硫基可任选被取代。

161、除非另有规定，术语“c1-20烷硫基”表示通过硫原子连接到分子的其余部分的那些包含1至20个碳原子的烷基基团。所述c1-20烷硫基包括c1-19、c1-14、c1-12、c2-6、c2-4、c15、c10、c8、c5和c20烷硫基等。c1-20烷硫基的实例包括但不限于-sch3、-sch2ch3、-sch2ch2ch3、-sch2(ch3)2、-sch2ch2ch2ch3、-sch2ch2(ch3)2、-sch2ch2ch2ch2ch3、-sch2ch2ch2ch2ch2ch3、-sch2(ch2ch2ch3)(ch2ch2ch2ch3)等。

162、除非另有规定，术语“c1-6烷硫基”表示通过硫原子连接到分子的其余部分的那些包含1至6个碳原子的烷基基团。所述c1-6烷硫基包括c1-4、c1-3、c1-2、c2-6、c2-4、c6、c5、c4、c3和c2烷硫基等。c1-6烷硫基的实例包括但不限于-sch3、-sch2ch3、-sch2ch2ch3、-sch2(ch3)2等等。

163、除非另有规定，术语“c1-4烷硫基”表示通过硫原子连接到分子的其余部分的那些包含1至4个碳原子的烷基基团。所述c1-4烷硫基包括c1-3、c1-2、c2-4、c4、c3和c2烷硫基等。c1-4烷硫基的实例包括但不限于-sch3、-sch2ch3、-sch2ch2ch3、-sch2(ch3)2等等。

164、除非另有规定，术语“c1-3烷硫基”表示通过硫原子连接到分子的其余部分的那些包含1至3个碳原子的烷基基团。所述c1-3烷硫基包括c1-3、c1-2和c3烷硫基等。c1-3烷硫基的实例包括但不限于-sch3、-sch2ch3、-sch2ch2ch3、-sch2(ch3)2等。

165、除非另有规定，术语“环烷基”是指由碳和氢原子组成的稳定的非芳族单环或多环的饱和烃基，其可包括并环、螺环和/或桥环环系。单环环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。多环环烷基包括但不限于金刚烷基、降冰片基、十氢化萘基、7,7-二甲基-双环[2.2.1]庚基等。“c4-6环烷基”表示具有4-6个环碳原子的环烷基。类似地，“c3-4环烷基”表示具有3-4个环碳原子的环烷基。除非说明书中另有具体说明，否则环烷基可任选被取代。

166、除非另有规定，“c3-20环烷基”指具有3-20个环碳原子、例如具有3-15个环碳原子、例如3-6个环碳原子的饱和单环或多环烃基；其可以是一价、二价或者多价。c3-20环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基等。

167、除非另有规定，“c3-9环烷基”表示由3至9个碳原子组成的饱和环状碳氢基团，其为单环和双环体系，所述c3-9环烷基包括c3-8、c3-7、c3-6、c3-5和c5-6环烷基等；其可以是一价、二价或者多价。c3-9环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚烷等。

168、除非另有规定，“c3-6环烷基”指具有3-6个环碳原子、例如具有3-5个环碳原子、例如3-4个环碳原子的饱和单环或二环烃基；其可以是一价、二价或者多价。c3-6环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。

169、除非另有规定，“c4-6环烷基”表示由4至6个碳原子组成的饱和环状碳氢基团，其为单环和双环体系，所述c4-6环烷基包括c4-5、c5-6、c4、c5和c6环烷基等；其可以是一价、二价或者多价。c4-6环烷基的实例包括，但不限于，环丁基、环戊基、环己基等。

170、除非另有规定，术语“杂环基”表示非芳族以单环、并环、螺环和/或桥环存在的饱和环状基团，其环原子至少一个为杂原子或杂原子团，其余为碳原子；在一些实施方案中，杂原子每次出现，独立地选自b、o、n和s，其中氮和硫原子任选地被氧化(即no和s(o)p，p是1或2)，氮杂原子任选地被季铵化，在另一些实施方案中，杂原子团每次出现，独立地选自-c(＝o)o-、-c(＝o)-、-c(＝s)-、-s(＝o)、-s(＝o)2-、-c(＝o)n(h)-、-n(h)-、-c(＝nh)-、-s(＝o)2n(h)-和-s(＝o)n(h)-。杂原子或杂原子团可以位于杂环烷基的任何内部位置，包括该杂环烷基与分子其余部分的连接位置。在一些实施方案中，所述杂环烷基为3-20元杂环烷基；在一些实施方案中，所述杂环烷基为3-10元杂环烷基；在另一些实施方案中，所述杂环烷基为3-6元杂环烷基。除非说明书中另有具体说明，否则杂环烷基可任选被取代。除非另有规定，术语“3-6元杂环烷基”本身或者与其他术语联合分别表示由3至6个环原子组成的饱和环状基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自b、o、s和n的杂原子或如上所述的杂原子团，其余为碳原子，其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即no和s(o)p，p是1或2)。其包括单环和双环体系，其中双环体系包括螺环、并环和桥环。此外，就该“3-6元杂环烷基”而言，杂原子或杂原子团可以位于杂环烷基的任何内部位置，包括可以占据杂环烷基与分子其余部分的连接位置。所述3-6元杂环烷基包括5-6元、4元、5元和6元杂环烷基等。3-6元杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢噻吩基(包括四氢噻吩-2-基和四氢噻吩-3-基等)、四氢呋喃基(包括四氢呋喃-2-基等)、四氢吡喃基、哌啶基(包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、哌嗪基(包括1-哌嗪基和2-哌嗪基等)、吗啉基(包括3-吗啉基和4-吗啉基等)、二噁烷基、二噻烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、1,2-噁嗪基、1,2-噻嗪基、六氢哒嗪基、高哌嗪基或高哌啶基等。

171、除非另有规定，当与环a相连的一个取代基可与环a连接而形成一个环时，指的是该取代基可与环a的任意位点连接，与环a一起形成一个新的环，包括并环、螺环或桥环；其中，环a可以选自如上所述的环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基等。例如，当中的r可与连接，形成一个6元环，其实施例包括但不限于等。

172、除非另有规定，cn-n+m或cn-cn+m包括n至n+m个碳的任何一种具体情况，例如c1-12包括c1、c2、c3、c4、c5、c6、c7、c8、c9、c10、c11、和c12，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如c1-12包括c1-3、c1-6、c1-9、c3-6、c3-9、c3-12、c6-9、c6-12、和c9-12等；同理，n元至n+m元表示环上原子数为n至n+m个，例如3-12元环包括3元环、4元环、5元环、6元环、7元环、8元环、9元环、10元环、11元环、和12元环，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如3-12元环包括3-6元环、3-9元环、5-6元环、5-7元环、6-7元环、6-8元环、和6-10元环等。

173、除非另有规定，术语“芳基”是指包含至少一个芳环的烃环系基团。在本发明中，芳基可以是单环、双环、三环或四环环系，其可以包括并环、螺环和/或桥环环系。芳基包括但不限于苯、萘、蒽、荧蒽、菲、苯并菲、二萘嵌苯、并四苯、芘、苯并芘、苊、芴及其衍生物基团。除非说明书中另有具体说明，否则芳基可以任选被取代。

174、除非另有规定，术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至20个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元，含1至3个杂原子；更优选为5元或6元，含1至3个杂原子；非限制性实例如吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等。杂芳基可通过杂原子或碳原子连接到分子的其余部分。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：等。杂芳基的非限制性实例还包括三嗪、吡啶、嘧啶、咪唑、呋喃、噻吩、苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、咔唑、吡咯并咪唑、吡咯并吡咯、噻吩并吡咯、噻吩并噻吩、呋喃并吡咯、呋喃并呋喃、噻吩并呋喃、苯并异噁唑、苯并异噻唑、苯并咪唑、喹啉、异喹啉、邻二氮萘、喹喔啉、菲啶、伯啶、喹唑啉、喹唑啉酮、二苯并噻吩、二苯并呋喃、咔唑及其衍生物。除非说明书中另有具体说明，杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基或杂环烷硫基。

175、本发明所使用的术语“取代的”表示任何上述基团(即烷基、烯基、炔基、杂烷基、烷氧基、烷氨基、烷硫基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基)中，至少一个氢原子被非氢原子的键取代，所述非氢原子包括但不限于卤素原子(如f、cl、br、i)、含氧原子的基团(如羟基、烷氧基、酯基)、含硫原子的基团(如硫醇基、硫代烷基、砜基、磺酰基、亚砜基)、含氮原子的基团(如胺基、酰胺、烷氨基、二烷基胺基、芳胺基、芳基-烷基-胺基、二芳胺基、n-氧化物基团、酰亚胺基、烯胺基)、含硅原子的基团(如三烷基硅基、双烷基芳基硅基、烷基双芳基硅基、三芳基硅基)以及各种其他基团中的其他杂原子。

176、本发明所使用的术语“取代的”还表示任何上述基团(即烷基、烯基、炔基、杂烷基、烷氧基、烷氨基、烷硫基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基)中一个或多个氢原子被杂原子的高阶键(如双键或三键)取代，例如羰基、羧基和酯基中的氧，以及亚胺、肟、腙和腈中的氮。例如，“取代的”表示任何上述基团中的一个或多个氢原子被-nrgrh、-nrgc(＝o)rh、-nrgc(＝o)nrgrh、-nrgc(＝o)orh、-nrgso2rh、-oc(＝o)nrgrh、-org、-srg、-sorg、so2rg、-oso2rg、-so2org、

177、＝nso2rg与-so2nrgrh取代。“取代的”也可表示任何上述基团中的一个或多个氢原子被-c(＝o)rg、-c(＝o)org、-c(＝o)nrgrh、-ch2so2rg、-ch2so2nrgrh取代。所述rg与rh相同或不同，独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷氨基、硫代烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烯基、环炔基、环烷基-烷基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、杂环基、n-杂环基、杂环烷基-烷基、杂芳基、n-杂芳基、杂芳基-烷基。“取代的”还可表示任何上述基团中的一个或多个氢原子被氨基、氰基、羟基、亚氨基、硝基、氧代、硫代、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷氨基、硫代烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烯基、环炔基、环烷基-烷基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、杂环基、n-杂环基、杂环烷基-烷基、杂芳基、n-杂芳基、杂芳基-烷基取代。另外，上述各取代基也可以任选地被一个或多个上述取代基取代。

178、本领域技术人员应当理解的是，一些式(i)化合物可以包含一个或多个手性中心，因此存在两个或更多个立体异构体。因此，本发明的化合物可以以单个立体异构体(例如对映异构体、非对映异构体)及其任意比例的混合物例如外消旋物的形式存在，以及在适当的情况下，可以以其互变异构体和几何异构体的形式存在。

179、本文所用的术语“立体异构体”指具有相同化学构成、但在原子或基团的空间排列方面不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体和构象异构体等。

180、本文所用的术语“对映异构体”指化合物的彼此是不可重叠的镜像的两种立体异构体。

181、本文所用的术语“非对映异构体”指具有两个或更多个手性中心并且其分子彼此不是镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，例如熔点、沸点、光谱性质或生物活性。非对映异构体的混合物可以用高分辨率分析方法例如电泳和色谱例如hplc分离。

182、立体化学定义和惯例可遵循s.p.parker编辑,mcgraw-hill dictionary ofchemical terms(1984)mcgraw-hill book company,new york；和eliel,e.和wilen,s.,“stereochemistry of organic compounds”,john wiley&sons,inc.,new york,1994。许多有机化合物以光学活性形式存在，即，它们具有旋转平面偏振光的平面的能力。在描述光学活性化合物时，前缀d和l或者r和s用于表示分子关于其手性中心的绝对构型。前缀d和l或者(+)和(-)用于表示化合物旋转平面偏振光的符号，其中(-)或l表示该化合物是左旋的。带有(+)或d的前缀的化合物是右旋的。对于给定的化学结构，除了它们彼此互为镜像之外，这些立体异构体是相同的。特定的立体异构体也可以称为对映异构体，这类异构体的混合物通常称为对映异构体混合物。对映异构体的50:50混合物被称为外消旋混合物或外消旋物，其可以出现在化学反应或方法中没有立体选择性或立体特异性的情况中。术语“外消旋混合物”和“外消旋物”指不具有光学活性的两种对映异构体的等摩尔混合物。

183、外消旋混合物可以以其本身的形式使用或者拆分成单个异构体使用。通过拆分可以得到立体化学上的纯的化合物或者富集一种或多种异构体的混合物。分离异构体的方法是众所周知的(参见allinger n.l.和eliel e.l.,"topics in stereochemistry"，第6卷，wiley interscience，1971)，包括物理方法，例如使用手性吸附剂的色谱法。可以由手性前体制备得到手性形式的单个异构体。或者，可以通过与手性酸(例如10-樟脑磺酸、樟脑酸、α-溴樟脑酸、酒石酸、二乙酰基酒石酸、苹果酸、吡咯烷酮-5-羧酸等的单个对映异构体)形成非对映异构体盐而由混合物化学分离得到单个异构体，将所述的盐分级结晶，然后游离出拆分的碱中的一个或两个，任选地重复这一过程，从而得到一个或两个基本上不包含另一种异构体的异构体，即光学纯度以重量计为例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或99.5％的所需的立体异构体。或者，如本领域技术人员所熟知的，可以将外消旋物共价连接到手性化合物(辅助物)上，得到非对映异构体。

184、本文所用的术语“互变异构体”或“互变异构形式”指经由低能量障碍可相互转化的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括通过质子迁移进行的相互转化，例如酮-烯醇和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体包括通过一些键合电子的重组进行的相互转化。

185、本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。

186、本文所用的未具体定义的技术和科学术语具有本发明所属领域的技术人员通常理解的含义。