一种碘海醇水解物的制备方法与流程

本发明涉及药物领域，具体地，本发明涉及一种碘海醇水解物的制备方法。

背景技术：

1、碘海醇经动脉给药可用于外周动脉、肾动脉、内脏动脉、心血管和脑血管造影，经静脉给药可用于静脉、尿道、脊髓造影等，碘海醇具有毒性低、全身和局部耐受性好等特点，在临床应用后迅速普及，是常用的造影剂。碘海醇的结构如下：

2、

3、在碘海醇的合成中，碘海醇水解物是合成碘海醇的重要中间体，碘海醇水解物的结构如下：

4、

5、然而，现有的碘海醇水解物制备方法仍然存在很多问题，例如制备的碘海醇水解物的纯度和收率低，稳定性差，结晶颗粒细，难以过滤，需要较长时间的压滤等等，从而限制了碘海醇水解物中间体应用价值。

6、因此，本领域需要开发一种具有优异纯度、收率、稳定性和易于过滤分离的碘海醇水解物的制备方法。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种具有优异纯度、收率、稳定性和易于过滤分离的碘海醇水解物的制备方法。

2、本发明第一方面，提供一种碘海醇水解物的制备方法，所述的方法包括：

3、(1)将化合物1、乙酸、乙酸酐和对甲苯磺酸混合后，进行反应，得到的反应液经减压蒸发浓缩，得到浓缩物，其中，所述化合物1的结构如下：

4、

5、(2)向步骤(1)所得的浓缩物中加入甲醇，搅拌混合后，加入水和氢氧化钠水溶液，进行反应，得到含有碘海醇水解物的反应液；

6、(3)将步骤(2)所得的含有碘海醇水解物的反应液的ph调节至6.0-7.0，加入乙腈，搅拌混合后，30-40℃下静置2.5-3.5h后，再在10-20℃下静置5-7h，过滤，得到碘海醇水解物；

7、其中，所述碘海醇水解物的结构如下：

8、

9、优选地，所述的碘海醇水解物的制备方法的反应式如下：

10、

11、优选地，所述步骤(1)中，所述化合物1与所述乙酸的重量比为(3-5):(2-4)；较佳地(3.5-4.5):(2.5-3.5)，更佳地(3.8-4.2):(2.8-3.2)，最佳地4：3。

12、优选地，所述步骤(1)中，所述化合物1与所述乙酸酐的重量比为1：0.5-3；较佳地1：1.0-2.0，更佳地1：1.3-1.7，最佳地1：1.5。

13、优选地，所述步骤(1)中，所述化合物1与所述对甲苯磺酸的重量比为30-50：1；较佳地35-45：1，更佳地38-42：1，最佳地40：1。

14、优选地，所述步骤(1)中，所述化合物1、乙酸、乙酸酐和对甲苯磺酸的重量比为(30-50)：(20-40)：(50-70)：1，较佳地(35-45)：(25-35)：(55-65)：1，更佳地(38-42)：(28-32)：(58-62)：1，最佳地40：30：60：1。

15、优选地，所述步骤(1)中，所述化合物1为350-450重量份，较佳地380-420重量份，更佳地390-410重量份，最佳地400重量份。

16、优选地，所述步骤(1)中，所述乙酸为250-350重量份，较佳地280-320重量份，更佳地290-310重量份，最佳地300重量份。

17、优选地，所述步骤(1)中，所述乙酸酐为550-650重量份，较佳地580-620重量份，更佳地590-610重量份，最佳地600重量份。

18、优选地，所述步骤(1)中，所述对甲苯磺酸为5-15重量份，较佳地8-12重量份，更佳地9-11重量份，最佳地10重量份。

19、优选地，所述步骤(1)中，所述反应的温度为65-85℃，较佳地70-80℃，更佳地73-77℃，最佳地75℃。

20、优选地，所述步骤(1)中，所述反应的时间为4-6h，较佳地4.5-5.5h，更佳地4.8-5.2h，最佳地5h。

21、优选地，所述步骤(1)中，得到的反应液经减压蒸发除去乙酸酐至无液体馏出。

22、优选地，所述步骤(1)中，在40-50℃(较佳地43-47℃，更佳地45℃)下进行减压蒸发。

23、优选地，所述步骤(1)包括：

24、在三口反应瓶中加入400g化合物1、300g乙酸和600g乙酸酐后，加入10.0g对甲苯磺酸，搅拌混合后，在75℃下搅拌反应5h，得到的反应液在45℃旋转减压蒸发除去乙酸酐至无液体馏出，得到浓缩物。

25、优选地，所述步骤(1)中的化合物1与所述步骤(2)中的甲醇的重量体积比(g：ml)为(10-30):(10-30)；较佳地(15-25):(15-25)，更佳地(18-22):(17-21)，最佳地20：19。

26、优选地，所述步骤(2)中，所述甲醇为350-420重量份，较佳地360-400重量份，更佳地370-390重量份，最佳地380重量份。

27、优选地，所述步骤(2)中，所述的甲醇与所述水的体积比为(10-30):(25-45)；较佳地(15-25):(30-40)，更佳地(17-21):(33-37)，最佳地19：35。

28、优选地，所述步骤(2)中，所述水为650-750重量份，较佳地680-720重量份，更佳地690-710重量份，最佳地700重量份。

29、优选地，所述步骤(2)中，在所述的氢氧化钠水溶液中，所述氢氧化钠的重量百分比为40-60wt％，较佳地45-55wt％，更佳地48-52wt％，最佳地50wt％。

30、优选地，所述步骤(2)中，所述的氢氧化钠水溶液与所述甲醇的重量体积比(g：ml)为(15-35):(30-45)；较佳地(20-30):(35-42)，更佳地(23-27):(36-40)，最佳地25：38。

31、优选地，所述步骤(2)中，所述的氢氧化钠水溶液为200-300重量份，较佳地230-270重量份，更佳地240-260重量份，最佳地250重量份。

32、优选地，所述步骤(2)中，所述反应的温度为40-60℃，较佳地45-55℃，更佳地48-52℃，最佳地50℃。

33、优选地，所述步骤(2)中，所述反应的时间为7-9h，较佳地7.5-8.5h，更佳地7.8-8.2h，最佳地8h。

34、优选地，所述步骤(2)包括：

35、向步骤(1)所得的浓缩物中加入380ml甲醇后转移至反应瓶中搅拌溶解，加入0.7l水和250g 50wt％氢氧化钠水溶液，在50℃下搅拌反应8h，得到含有碘海醇水解物的反应液。

36、优选地，所述步骤(3)中，将步骤(2)所得的含有碘海醇水解物的反应液的ph调节至6.3-6.7，较佳地6.5。

37、优选地，所述步骤(2)中的甲醇与所述步骤(3)中的乙腈的体积比为(10-30):(1-3)；较佳地(15-25):(1.5-2.5)，更佳地(17-21):(1.8-2.2)，最佳地19：2。

38、优选地，所述步骤(3)中，所述乙腈为30-50重量份，较佳地35-45重量份，更佳地38-42重量份，最佳地40重量份。

39、优选地，所述步骤(3)中，用浓盐酸调节步骤(2)所得的含有碘海醇水解物的反应液的ph。

40、优选地，所述步骤(3)中，调节步骤(2)所得的含有碘海醇水解物的反应液的ph后，将反应体系降温至30-40℃(较佳地33-37℃，更佳地35℃)，再加入乙腈。

41、优选地，所述步骤(3)中，所述搅拌时间为2-10min，较佳地3-7min，更佳地5min。

42、优选地，所述步骤(3)包括：

43、将步骤(2)所得的含有碘海醇水解物的反应液的ph调节至6.3-6.7，加入乙腈，搅拌混合后，在33-37℃下静置2.8-3.2h，再在13-17℃下静置5.5-6.5，得到碘海醇水解物。

44、优选地，所述步骤(3)包括：

45、将步骤(2)所得的含有碘海醇水解物的反应液的ph调节至6.5，加入乙腈，搅拌混合后，在35℃下静置3h，再在15℃下静置6h，过滤，得到碘海醇水解物。

46、优选地，所述过滤包括压滤。

47、优选地，所述过滤后的滤饼经减压干燥得到碘海醇水解物。

48、优选地，所述的步骤(3)制备得到的碘海醇水解物的纯度为99.0-99.9％，较佳地99.3-99.9％，更佳地99.5-99.9％，更佳地99.5-99.7％。

49、优选地，所述的步骤(3)制备得到的碘海醇水解物的收率为93-99％，较佳地95-99％，更佳地97-98％。

50、优选地，所述碘海醇水解物的制备方法包括：

51、在三口反应瓶中加入400g化合物1、300g乙酸和600g乙酸酐后，加入10.0g对甲苯磺酸，搅拌混合后，在75℃下搅拌反应5h，得到的反应液在45℃旋转减压蒸发除去乙酸酐至无液体馏出，向浓缩物加入380ml甲醇后转移至反应瓶中搅拌溶解，加入0.7l水和250g50wt％氢氧化钠水溶液，在50℃下搅拌反应8h后，向反应液中加入浓盐酸调ph至6.5，将反应体系降温至35℃，加入40ml乙腈后，搅拌5min，在35℃下静置3h后，再在15℃下静置6h，压滤，得到的滤饼经减压干燥得到碘海醇水解物。

52、本发明第二方面，提供一种碘海醇水解物的分离纯化方法，所述的方法包括：

53、对含有碘海醇水解物的反应液进行分离纯化，得到碘海醇水解物纯品；

54、所述的含有碘海醇水解物的反应液通过以下方法制备：

55、(1)将化合物1、乙酸、乙酸酐和对甲苯磺酸混合后，进行反应，得到的反应液经减压蒸发浓缩，得到浓缩物，其中，所述化合物1的结构如下：

56、

57、(2)向步骤(1)所得的浓缩物中加入甲醇，搅拌混合后，加入水和氢氧化钠水溶液，进行反应，得到含有碘海醇水解物的反应液；

58、所述的分离纯化通过以下方法制进行：

59、(3)将步骤(2)所得的含有碘海醇水解物的反应液的ph调节至6.0-7.0，加入乙腈，搅拌混合后，30-40℃下静置2.5-3.5h后，再在10-20℃下静置5-7h，过滤，得到碘海醇水解物纯品；

60、其中，所述碘海醇水解物的结构如下：

61、

62、优选地，所述的步骤(1)如上本发明第一方面所述。

63、优选地，所述的步骤(2)如上本发明第一方面所述。

64、优选地，所述的步骤(3)如上本发明第一方面所述。

65、应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。