一种灭菌唑的合成方法与流程

本发明涉及农药有机合成，具体涉及一种灭菌唑的合成方法。

背景技术：

1、灭菌唑(商品名称：alios、charter、flite、legat、premis、real)是由原罗纳-普朗克公司研制和开发的三唑类杀菌剂，其通过抑制病菌甾醇生物合成中的关键酶c-14脱甲基化酶，有效干扰病菌细胞膜的合成和功能，导致病菌死亡或生长受到抑制，最终达到控制病害的目的。灭菌唑主要用作种子处理剂，也可以用于茎叶喷雾，它适用于多种作物，包括禾谷类作物(如小麦、大麦、玉米等)、豆科作物(如大豆、豌豆、扁豆等)以及果树(如苹果、梨、桃等)等。在作物安全性建议用量范围内，灭菌唑对作物安全、无药害，其防治对象非常广泛，包括由镰孢(霉)属、柄锈菌属、麦类核腔菌属、黑粉菌属、腥黑粉菌属、白粉菌属、圆核腔菌、壳针孢属、柱隔孢属等多种病原菌引起的如白粉病、锈病、黑腥病、网斑病等多种病害。这些病害在农作物中非常常见，其会对农作物的产量和品质造成严重影响。而使用灭菌唑可以有效地防治这些病害，提高农作物的产量和品质。

2、然而，在现有的灭菌唑合成方法中，通常以己二酸二甲酯为原料，通过克莱森缩合、甲基化、脱羧、缩合、氧化等一系列反应得到目标化合物灭菌唑(反应流程示意图见图1)，但其合成步骤繁琐，同时，在反应中需要大量强酸强碱进行反应，与当下绿色化学的发展趋势相悖。

3、因此，亟待研发一种更高效、稳定、绿色环保且易于控制的灭菌唑合成方法。

技术实现思路

1、本发明的目的在于克服现有技术的不足之处而提供一种灭菌唑的合成方法。

2、为实现上述目的，本发明采取的技术方案如下：

3、第一方面，本发明提供了一种灭菌唑的合成方法，包括以下步骤：

4、(1)取环戊酮和对氯苯甲醛，加催化剂反应，得到如式(i)所示的中间体s-01：

5、

6、(2)取所述中间体s-01和甲基化试剂，在碱性条件下反应，得到如式(ii)所示的中间体s-02：

7、

8、(3)取所述中间体s-02、1,2,4-三氮唑和氧化剂，在碱性条件下反应，得到如式(iii)所示灭菌唑：

9、

10、本发明灭菌唑的合成方法中利用催化剂，直接使环戊酮与对氯苯甲醛发生反应得到中间体s-01，中间体s-01与溴甲烷在碱性条件下发生反应，得到中间体s-02，中间体s-02、1,2,4-三氮唑和氧化剂在碱性条件下发生反应，得到目标产物灭菌唑；本发明通过三步反应合成目标产物灭菌唑，显著缩短了灭菌唑的合成周期，且所使用的原料易得、反应步骤简单、收率高、合成的灭菌唑纯度高，并且在反应中不需要大量强酸强碱，是一种更高效、环保且易于控制的绿色合成方法。

11、作为本发明所述灭菌唑的合成方法的优选实施方式，在步骤(1)中，所述催化剂为氨基酸类催化剂；所述氨基酸类催化剂为(2s)-2-[二苯基[(三甲基硅酯)氧基]甲基]-吡咯烷、4-羟基脯氨酸、l-脯氨酸、d-脯氨酸、d,l-脯氨酸、d-苯甘氨酸、(2s)-二苯基脯氨醇、s-2-吡咯烷-1-甲基哌啶中的至少一种。

12、本发明所述氨基酸类催化剂是由氨基酸骨架衍生开发的具有仿生催化性能的催化剂；在步骤(1)中，环戊酮与氨基酸类催化剂中的仲胺部分发生反应形成烯胺中间体，然后烯胺中间体进攻醛基，进一步发生缩合反应得到中间体s-01；氨基酸骨架的刚性和柔性平衡有助于调控反应的效率和选择性，此外，步骤(1)反应条件温和，无需使用大量的强酸强碱等有害试剂，进一步降低了对环境的负面影响。

13、优选的，所述氨基酸类催化剂为(2s)-2-[二苯基[(三甲基硅酯)氧基]甲基]-吡咯烷。

14、作为本发明所述灭菌唑的合成方法的优选实施方式，在步骤(1)中，所述环戊酮、对氯苯甲醛和催化剂的摩尔比为(1～10):1:(0.1～0.5)。

15、优选的，所述环戊酮、对氯苯甲醛和催化剂的摩尔比为7:1:0.2。

16、作为本发明所述灭菌唑的合成方法的优选实施方式，在步骤(1)中，还包括溶剂，所述溶剂为乙腈、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、乙醇、甲醇、水、二甲基亚砜、四氢呋喃中的至少一种。

17、优选的，所述溶剂为乙醇。

18、优选的，所述溶剂和所述环戊酮的质量比为(3～15):1。

19、进一步优选的，所述溶剂和所述环戊酮的质量比为5:1。

20、作为本发明所述灭菌唑的合成方法的优选实施方式，在步骤(1)中，所述反应的温度为10℃～60℃，时间为10h～96h。

21、优选的，在步骤(1)中，所述反应的温度为50℃～55℃，时间为10h～24h。

22、作为本发明所述灭菌唑的合成方法的优选实施方式，在步骤(2)中，所述甲基化试剂为溴甲烷、碘甲烷、氯甲烷、硫酸二甲酯、碳酸二甲酯中的至少一种。

23、优选的，在步骤(2)中，所述甲基化试剂为溴甲烷。

24、作为本发明所述灭菌唑的合成方法的优选实施方式，在步骤(2)中，所述碱性条件采用添加碱的方式；所述碱为氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、吡啶中的至少一种。

25、优选的，在步骤(2)中，所述碱为甲醇钠。

26、作为本发明所述灭菌唑的合成方法的优选实施方式，在步骤(2)中，所述中间体s-01、碱和甲基化试剂的摩尔比为1:(1～2):(2～4.5)。

27、优选的，在步骤(2)中，所述中间体s-01、碱和甲基化试剂的摩尔比为1:1.2:2.2。

28、作为本发明所述灭菌唑的合成方法的优选实施方式，在步骤(2)中，还包括溶剂，所述溶剂为甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚中的至少一种。

29、优选的，所述溶剂为甲苯。

30、优选的，所述溶剂和中间体s-01的质量比为(3～20):1。

31、进一步优选的，所述溶剂和所述对氯苯甲醛的质量比为8:1。

32、作为本发明所述灭菌唑的合成方法的优选实施方式，在步骤(2)中，所述反应的温度为-5℃～50℃，时间为1h～10h。

33、优选的，在步骤(2)中，所述反应的温度为0℃～25℃，时间为1h～2h。

34、作为本发明所述灭菌唑的合成方法的优选实施方式，在步骤(3)中，所述碱性条件采用添加碱的方式；所述碱为氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的至少一种。

35、优选的，在步骤(3)中，所述碱为叔丁醇钾。

36、作为本发明所述灭菌唑的合成方法的优选实施方式，在步骤(3)中，所述中间体s-02、1,2,4-三氮唑、碱和氧化剂的摩尔比为1:(1～2):(1～2.5):(1～4)。

37、优选的，在步骤(3)中，所述中间体s-02、1,2,4-三氮唑、碱和氧化剂的摩尔比为1:1.1:1.5:1.5。

38、作为本发明所述灭菌唑的合成方法的优选实施方式，在步骤(3)中，所述氧化剂为三甲基碘化亚砜、三甲基碘化锍、三甲基溴化鋶、三甲基硫酸硫、三甲基溴化亚砜中的至少一种。

39、优选的，在步骤(3)中，所述氧化剂为三甲基碘化亚砜。

40、作为本发明所述灭菌唑的合成方法的优选实施方式，在步骤(3)中，还包括溶剂，所述溶剂为甲苯、n-甲基吡咯烷酮、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜中的至少一种。

41、优选的，所述溶剂为n-甲基吡咯烷酮。

42、优选的，所述溶剂和所述中间体s-02的质量比为(3～20):1。

43、进一步优选的，所述溶剂和所述中间体s-02的质量比为5:1。

44、作为本发明所述灭菌唑的合成方法的优选实施方式，在步骤(3)中，所述反应的温度为20℃～150℃，时间为6h～24h。

45、优选的，在步骤(3)中，所述反应的温度为60℃～115℃，时间为6h～12h。

46、与现有技术相比，本发明的有益效果为：首先，本发明灭菌唑的制备方法显著缩短了灭菌唑的合成周期，且所使用的原料易得、反应步骤简单并且在反应中不需要大量强酸强碱，是一种更高效、环保且易于控制的绿色合成方法，具有潜在的工业生产价值。其次，本发明的制备方法制得的灭菌唑收率高，纯度高，可作为杀菌剂在农作物生长过程中防治镰孢(霉)属、柄锈菌属、麦类核腔菌属、黑粉菌属、腥黑粉菌属、白粉菌属、圆核腔菌、壳针孢属、柱隔孢属等多种病原菌引起的如白粉病、锈病、黑腥病、网斑病等病害，提高农作物的产量和品质。