一种2-苯基-苯并含氮杂环化合物及其制备方法与应用

本发明涉及药物化学，具体涉及一种2-苯基-苯并含氮杂环化合物及其制备方法与应用。

背景技术：

1、阿尔茨海默病(ad)是一种致命的神经退行性疾病，主要表现在记忆、行为功能和推理等方面。研究发现，17β-羟基类固醇脱氢酶10型(17β-hsd10)与aβ肽形成相互作用，在ad脑中的过表达，进一步破坏神经甾体代谢的稳态，并可能改变大脑不同区域的神经保护类固醇水平，如17β-雌二醇(e2)和异丙肾上腺素(allop)，这两种神经甾体对线粒体功能、生物能量学、抗氧化过程和ad相关病理标志物(aβ和过度磷酸化tau蛋白)的积累有显著影响。大量数据显示，抑制17β-hsd10酶的活性可以恢复e2和allop神经甾体被破坏的稳态，对ad具有治疗作用。因此，发现有效和有选择性的小分子17β-hsd10抑制剂用于ad的治疗可以作为一种治疗ad新策略。

2、

技术实现思路

1、本发明所要解决的技术问题在于提供一种2-苯基-苯并含氮杂环化合物及其制备方法，该类化合物可以作为一类新型17β-hsd10抑制剂，其中化合物34与阳性对照17β-hsd10-in-1的活性相当，并且毒性低，有望将其应用于制备治疗ad的药物。

2、本发明所要解决的技术问题采用以下的技术方案来实现：

3、本发明的第一个目的是提供一种2-苯基-苯并含氮杂环化合物，结构式如式i和ii所示：

4、

5、其中，r1、r2、r3各自独立地选自氢、烷基、烷氧基、卤素中的任一种基团；r4选自卤素、烷基、硝基、酯基、氨基、脲基及其衍生物、酰胺基及其衍生物中的任一种基团；x1、x2各自独立地选自氮氢、氧、氮甲基中的任一种基团。

6、进一步地，所述2-苯基-苯并含氮杂环化合物包括以下具体化合物1～45：

7、

8、

9、本发明的第二个目的是提供一种所述2-苯基-苯并含氮杂环化合物的制备方法，包括以下步骤：

10、(1)3,5-二甲基-1,2-苯二胺与苯甲醛衍生物发生关环反应，得到化合物1-7；

11、

12、1：r1＝f，r2＝h2：r1＝cl，r2＝h 3：r1＝methyl，r2＝h 4：r1＝nitryl，r2＝h5：r1＝h，r2＝nitryl 6：r1＝carboxyl，r2＝h 7：r1＝methyl acetate，r2＝h

13、(2)化合物4发生硝基还原反应，得到化合物8；

14、

15、(3)化合物8与异氰酸酯衍生物发生缩合反应，得到化合物9-17；

16、

17、9：r3＝ethyl 10：r3＝n-butyl 11：r3＝4-methylphenyl 12：r3＝4-chlorophenyl

18、13：r3＝4-bromophenyl 14：r3＝4-methoxyphenyl

19、15：r3＝4-trifluoromethoxyphenyl 16：r3＝4-chloro-3-trifluoromethylphenyl

20、17：r3＝3-trifluoromethylphenyl

21、(4)化合物8与羧酸衍生物发生酰胺缩合反应，得到化合物18-33；

22、

23、18：r4＝phenyl19：r4＝cresyl 20：r4＝ethylphenyl 21：r4＝propylphenyl 22：r4＝butylbenzenly

24、23：r4＝styryl 24：r4＝4-pyridyl 25：r4＝3-pyridyl 27：r4＝cyclohexyl

25、28：r4＝4，4-difluorocyclohexyl 29：r4＝4-methylcyclohexyl 30：r4＝4-isopropyl-cyclohexyl

26、31：r4＝4-tetrahydropyranyl 32：r4＝(3r，5r，7r)-adamantane-l-yl

27、33：r4＝(1r，3r，5s，7r)-3，5-dimethyladamantan-l-yl

28、(5)化合物8与碘甲烷发生甲基化反应，得到中间体m1；

29、(6)中间体m1发生还原反应，得到中间体m2；

30、(7)中间体m2与羧酸衍生物发生酰胺缩合反应，得到化合物34-35；

31、

32、(8)2,4-二甲基苯胺与对硝基苯甲酸发生酰胺缩合反应，得到中间体m3；

33、(9)中间体m3通过金属催化发生关环反应，得到中间体m4；

34、(10)中间体m4发生硝基还原反应，得到中间体m5；

35、(11)中间体m5与羧酸衍生物发生酰胺缩合反应，得到化合物36-37；

36、

37、36：r6＝cyclohexyl 37：r6＝4，4-difluorocyclohexyl

38、(12)4,6-二甲基-2-硝基苯胺与碘甲烷发生甲基化反应，得到中间体m6；

39、(13)中间体m6发生硝基还原反应，得到中间体m7；

40、(14)中间体m7与对硝基苯甲醛发生关环反应，得到中间体m8；

41、(15)中间体m8发生硝基还原反应，得到中间体m9；

42、(16)中间体m9与羧酸衍生物发生酰胺缩合反应，得到化合物38-39；

43、

44、38：r7＝cyclohexyl 39：r7＝4，4-difluorocyclohexyl

45、(17)苯二胺衍生物与对硝基苯甲醛发生酰胺缩合反应，得到中间体m10-13；

46、(18)中间体m10-13与碘甲烷发生甲基化反应，得到中间体m14-17；

47、(19)中间体m14-17发生还原反应，得到中间体m18-21；

48、(20)中间体m18-21与羧酸衍生物发生酰胺缩合反应，得到化合物39-4；

49、

50、40：r8＝cyclohexyl，r9＝h，r10＝h 41：r8＝cyclohexyl，r9＝h，r10＝cl 42：r8＝cyclohexyl，r9＝methyl，r10＝methyl

51、43：r8＝cyclohexyl，r9＝cl，r10＝cl 44：r8＝4，4-difluorocyclohexyl，r9＝h，r10＝h

52、45：r8＝4，4-difluorocyclohexyl，r9＝h，r10＝cl

53、本发明的第三个目的是提供一种药物组合物，包括所述2-苯基-苯并含氮杂环化合物或其药学上可接受的盐。

54、本发明的第四个目的是提供所述2-苯基-苯并含氮杂环化合物或其药学上可接受的盐在制备17β-hsd10抑制剂中的应用。

55、本发明的第五个目的是提供所述2-苯基-苯并含氮杂环化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗阿尔茨海默病药物中的应用。

56、本发明的有益效果是：

57、(1)本发明所述2-苯基-苯并含氮杂环化合物可用于17β-hsd10参与的信号通路传导研究以及作为新型17β-hsd10抑制剂的活性评价；

58、(2)对本发明所述2-苯基-苯并含氮杂环化合物进行17β-hsd10活性筛选，结果显示这些化合物对17β-hsd10表现出一定的抑制活性，其中化合物13的抑制活性最好，同时毒性较低；

59、(3)对本发明所述化合物13进行体内活性筛选，结果显示其对东莨菪碱诱导的小鼠认知功能障碍具有治疗作用，同时毒性较低。