一种高转化率、高选择性制备维生素D2的方法与流程

本发明属于有机光合成反应，具体涉及一种高转化率、高选择性制备维生素d2的方法。

背景技术：

1、维生素d2化学名为麦角钙化醇（ergocalciferol），是一种脂溶性维生素，为无色针状结晶或白色结晶性粉末，对光、氧、温度不稳定，易变质，需低温避光保存。它的主要作用为帮助人体吸收钙和磷质、改善免疫功能、促进肌肉功能。

2、维生素d2是以麦角甾醇为原料进行光化学反应合成，其涉及的主反应及副反应如图1所示，麦角甾醇光照后经单重激发态b环断键生成预vd2，再经1 ,7-氢迁移、重排、周环反应得到vd2。在制备vd2中，麦角甾醇光照后生成的vd2前体会继续发生次级光化学反应，生成副产物光甾醇和速甾醇。要提高麦角甾醇的转化率和光照产物中维生素d2前体的占比，就必须控制麦角甾醇的开环步骤的光反应波长和提高光能利用率，因此光源和光照波长的选择尤为重要。

3、现有技术大多采用高压汞灯作光源，高压汞灯的缺点明显：光效低；灯泡寿命短，通常为8000～10000小时；环境污染，灯使用过程中会释放汞等有害物质；不宜调光，无法很好地进行调光，难以满足不同场景的光照需求；启动时间长，且需要一个特殊的预热器件，增加了使用成本和复杂度。

4、中国专利cn106496088a报道了用10-30kw的高压汞灯作光源，由于高压汞灯的辐射光谱难以稳定的存在280～300nm之间，因此易产生副产物，vd2转化油的收率为10～15%，麦角甾醇转化率极低，需要回收大量未转化的麦角甾醇，工艺较繁琐，并且vd2是酯溶性维生素，在乙酸乙酯中的溶解度极大，该专利将层析油直接用乙酸乙酯结晶提纯vd2，不符合重结晶原理，产品损失极大。

5、中国专利cn114634434a报道了用500瓦或者1000瓦的高压汞灯作光源，光照2次，采用双滤光系统，第一次光反应的滤光冷阱材质为石英玻璃，该冷阱可以透过280nm以下的紫外光，使麦角固醇b环打开生成预vd2，第一次光照反应中麦角固醇的转化率为28～35％；第二次光反应的滤光冷阱材质为硼硅玻璃，可以滤除280nm以下的光，利用高压汞灯280nm以上的紫外光，使速甾醇又转化成预vd2。虽然转化率有所提升，但依然有65～70%的原料未转化。

6、 中国专利cn116283696a报道了先用高压汞灯进行第一次光照，得到开环的光反应液，然后用365～465nm led灯进行第二次光照，麦角甾醇的转化率可以达到接近70%，不需要过柱纯化，vd2收率可达到45%，仍然有接近30%的麦角甾醇未转化，并且光反应过程中会产生大量的速甾醇、光甾醇杂质以及未反应的麦角甾醇，它们结构相似，都是vd2的异构体，一般很难用有机溶剂直接结晶提纯将其降低至欧洲药典规定的vd2杂质限度要求（欧洲药典的杂质限度为：杂质a≤0.5%、杂质f≤0.5%、杂质g≤1.5%、杂质b≤0.2%、其他未知杂质≤0.1%，总杂≤2%）。

7、中国专利cn117986170a报道了一种深紫外微流控技术制备vd2 的方法，用265～295nm的led灯作光源，石英玻璃作透光材质，通过一次光照得vd2反应液，反应液浓缩后用丙酮打浆，回收麦角甾醇，滤液浓缩干即得vd2成品，收率最高可达40%。麦角甾醇的光照反应都是平衡反应，必然会生成速甾醇、光甾醇等杂质，它们的溶解性与vd2相近，只采用过滤方式并不能有效去除杂质，使产品无法满足欧洲药典的杂质限度要求；另外，同其他现有技术一样，仍有大量原料未转化。

8、中国专利cn110724081a报道了在260～300nm波长进行麦角固醇光开环反应，在光化学开环反应中，麦角固醇的转化率可达75%，然后在310～360nm波长进行光化学异构化反应，经结晶回收后，产物的总收率可超过55%，纯度95%以上。但该方法中仍然存在较多麦角甾醇原料未转化，需要回收原料；更重要的是，该方法所制备的产品中杂质含量高，不能满足欧洲药典的杂质限度要求。

技术实现思路

1、本发明旨在提供一种高转化率、高选择性制备维生素d2的方法，采用两次光反应，双波长光照，在特定光照波长及时间的配合下，可以显著提高麦角甾醇的转化率及目标产物的选择性，提高vd2成品纯度，降低杂质含量，并满足欧洲药典规定的vd2杂质限度要求。

2、本发明通过下述技术方案实现：一种高转化率、高选择性制备维生素d2的方法，包括以下步骤：

3、s1.将麦角甾醇溶液通过第一级光照反应器，控制光照波长为254nm，光照时间为20～25min，经第一次光反应获得麦角甾醇开环产物反应液；

4、s2.将麦角甾醇开环产物反应液通过第二级光照反应器，控制光照波长为365～415nm，光照时间为30～35min，经第二次光反应获得vd2前体反应液；

5、s3. 将vd2前体反应液加热转化成vd2转化油；

6、s4. 将vd2转化油经酯化、结晶、水解、重结晶得vd2成品。

7、所述麦角甾醇溶液是将麦角甾醇和抗氧化剂溶解于反应溶剂中而制得，控制麦角甾醇溶液中麦角甾醇的浓度为1～1.5%。

8、所述抗氧化剂为2，6-二叔丁基对甲酚，控制抗氧化剂与麦角甾醇的重量比为1∶200~500。

9、所述反应溶剂为甲醇、乙醇、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、甲醇与正庚烷的混合溶剂、乙醇与正庚烷的混合溶剂、甲醇与正己烷的混合溶剂、或乙醇与正己烷的混合溶剂。

10、所述第一级光照反应器和第二级光照反应器均为微流反应器，透光材质均为石英玻璃。

11、所述第一次光反应、第二次光反应的光源均为led灯。

12、所述加热转化时，控制加热温度为50～55℃，加热时间为5～7h。

13、所述酯化时，将vd2转化油与三乙胺、3 ,5-二硝基苯甲酰氯进行酯化反应，获得vd2酯。

14、所述水解是在溶剂中加入氢氧化钠或氢氧化钾进行的水解，该溶剂为无水乙醇。

15、所述结晶使用的溶剂为乙醇与乙酸乙酯的混合溶剂；所述重结晶使用的溶剂为无水甲醇。

16、本发明与现有技术相比，具有以下优点及有益效果：

17、（1）本发明采用以上所述的vd2的合成工艺，通过双波长照射，麦角甾醇转化率大于90%，显著优于现有技术。

18、（2）本发明通过在光反应过程中选择特定的光反应波长，所生成的目标产物选择性高，光反应中vd2和vd2前体的总量占比大于75%，同时副产物少，不需要柱层析，因此简化了vd2生产工序，避免了大量的柱层析填料固废产生，反应粗品可直接进行后续的酯化、水解、重结晶的步骤，生产效率高，适合工业化生产。

19、（3）本发明方法还提供了一种新的vd2粗酯精制条件，不使用易制毒溶剂丙酮作结晶溶剂，用乙醇和乙酸乙酯的混合溶剂结晶可使vd2酯的单杂降低至0.1%以下，即vd2酯的所有杂质中，单一杂质的含量均降低至0.1%以下。

20、（4）本发明采用微流反应器制备vd2，与传统釜式光反应设备相比，反应在流道中进行时，其传质传热都非常快，可以有效避免“飞温”现象，安全性高；反应物的停留时间短，反应更加高效，生产力更高；微通道反应器可以通过“数增”的方式来进行放大，这种靠增加并联流道数量的方式，比起釜式工艺的加大釜体体积的放大方式，要更加容易放大；透光材质采用石英玻璃，光穿透率好，光能利用率高。

21、（5）本发明的光源采用led灯，led灯与高压汞灯相比，高压汞灯波谱范围宽，产生杂质多，led灯是窄波长，光照产物较单一，副产物少；led灯是冷光源，比高压汞灯放热少，节约成本，使用效率高。

22、综上所述，本发明通过上述vd2合成工艺，可以极大程度地提高麦角甾醇的转化率及目标产物的选择性，使得所制备的vd2满足纯度大于99.5%，含量大于99%，单杂小于0.1%，满足欧洲药典vd2的有关物质要求，质量水平显著优于现有技术。