一种2-（7-甲氧基-1-萘基）乙胺盐酸盐的制备方法与流程

本发明属于医药化工合成，具体涉及一种2-(7-甲氧基-1-萘基)乙胺盐酸盐的制备方法。

背景技术：

1、阿戈美拉汀是由法国施维雅公司开发的一个新型抗抑郁药，其有两大特点：全球首个褪黑素1，2(mt1 mt2)受体激动剂及5-羟色胺2c(5ht2c)受体的拮抗剂。

2、文献synthesis of 3-phenylnaphthalenic derivatives as new selectivemt2 melatoninergic ligands报道的合成路线是以(7-甲氧基-1-萘基)乙酸为起始物料，先与氯化亚砜反应得到酰氯，后与羟胺反应得到酰胺，然后通过氢化铝锂还原得到(7-甲氧基-1-萘基)乙基胺，最后与乙酰氯缩合得到阿戈美拉汀，其反应路线如下：

3、

4、专利cn101041629a中报道的合成路线是以7-甲氧基-1-四氢萘酮为起始物料，在甲苯、庚酸溶剂回流下与氰基乙酸发生缩合反应得到(7-甲氧基-3,4-二氢-1-萘基)乙腈，然后在5％钯碳、甲苯和甲基丙烯酸烯丙酯中回流得到(7-甲氧基-1-萘基)乙腈，然后通过雷尼镍/h2将氰基还原为伯胺，最后与乙酸酐缩合得到目标产物阿戈美拉汀，其反应路线如下：

5、

6、文献阿戈美拉汀合成方法的优化和改进报道的合成路线是以苯甲醚与丁二酸酐为原料经过傅克酰基化、催化加氢还原、环合、克脑文盖尔缩合、芳构化、nabh4/nicl2·6h2o还原、酰化，得到阿戈美拉汀，并对原有路线进行了优化与改进，得到较高收率的阿戈美拉汀，其反应路线如下所示。二碳酸二叔丁酯(又称boc酸酐)是一种重要的氨基保护剂，在nabh4/nicl2·6h2o还原反应中，加入boc酸酐，再通入饱和氯化氢乙酸乙酯溶液脱掉boc酸酐，可得到较高纯度、较高收率的目标产物。

7、反应路线：

8、

9、文献(4)中国医药工业杂志chinesejournalofpharmaceuticals2008,39(3)p161[4]，报道的合成路线是7-甲氧基四氢萘-1-酮与氰乙酸反应制得(7-甲氧基-3.4-二氢-1-萘基)乙腈，继以2.3-二氯-5.6-二氰基-1.4-苯醌(ddq)为脱氢试剂，室温下于二氯甲烷中反应制制得(7-甲氧基-1-萘基)乙腈，再经还原乙酰化共3步反应制得，其反应路线如下所示。该反应将还原和乙酰化合为一锅反应，得到的产物纯度偏低，精制困难。

10、反应路线：

11、

12、阿戈美拉汀合成工艺的关键难度是2-(7-甲氧基-1-萘基)乙胺盐酸盐的合成。由于化学药要求的质量纯度很高，其质量纯度控制标准需要99.5％以上。因此2-(7-甲氧基-1-萘基)乙胺盐酸盐的纯度决定了最终阿戈美拉汀的质量。特别是杂质2-(7-甲氧基-1-萘基)乙酰胺的残留在后续阿戈美拉汀的合成和纯化中不能有效的去除。常规的由(7-甲氧基-1-萘基)乙腈来制备2-(7-甲氧基-1-萘基)乙胺盐酸盐的方法中，要么需要在催化剂雷尼镍或pd/c催化剂通过加压加氢的方法来合成，反应条件苛刻，特别是高压加氢存在安全风险；要么需要使用硼氢化钠等危险化学品。

13、因此，有待开发一种安全高效合成阿戈美拉汀关键中间体2-(7-甲氧基-1-萘基)乙胺盐酸盐的新方法。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供一种更加安全的2-(7-甲氧基-1-萘基)乙胺盐酸盐的制备方法。

2、为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：

3、本发明提供一种2-(7-甲氧基-1-萘基)乙胺盐酸盐的制备方法，包括如下步骤：

4、(1)以7-甲氧基-1-萘乙腈为起始原料，在溶剂的存在下，分次加入含有活性氢的雷尼镍进行反应，反应结束后，经降温、过滤、蒸馏出溶剂，然后加入乙酸乙酯，提取分相，得到含有反应产物的乙酸乙酯相；

5、(2)对含有反应产物的乙酸乙酯相进行蒸馏至余量为所述含有反应产物的乙酸乙酯相的总体积的1/5～1/2，然后加入为所述余量的1～5倍体积的甲基叔丁基醚，搅拌，降温析晶1～3h，过滤除去副产物2-(7-甲氧基-1-萘基)乙酰胺；

6、(3)向步骤(2)得到的滤液中加入浓盐酸，控制温度为0～10℃进行养晶，过滤收集滤饼；

7、(4)将所述滤饼在二氯甲烷和甲基叔丁基醚的混合溶剂中打浆，过滤、干燥得到所述2-(7-甲氧基-1-萘基)乙胺盐酸盐。

8、其中，所述7-甲氧基-1-萘乙腈的结构式为

9、所述2-(7-甲氧基-1-萘基)乙胺盐酸盐的结构式为

10、所述2-(7-甲氧基-1-萘基)乙酰胺的结构式为

11、根据一些具体实施方式，所述含有活性氢的雷尼镍的镍含量大于90％，d50为30～100微米，吸氢量大于5.5ml/min/g。

12、根据一些具体实施方式，所述含有活性氢的雷尼镍来自苏州雷尼金属科技有限公司的型号为rcf-cf-80-4、rcf-80-2、rcf-80-3中的一种或多种。

13、根据一些具体实施方式，所述含有活性氢的雷尼镍分3～6次加入，且每隔1～6h加一次。进一步地，所述含有活性氢的雷尼镍分3次、4次、5次或6次加入。进一步地，所述含有活性氢的雷尼镍每隔1h、2h、3h、4h、5h或6h加一次。

14、根据一些具体实施方式，所述含有活性氢的雷尼镍的添加总量为所述7-甲氧基-1-萘乙腈投料质量的1.5～4倍，例如1.5倍、1.6倍、1.7倍、1.8倍、1.9倍、2倍、2.1倍、2.2倍、2.3倍、2.4倍、2.5倍、2.6倍、2.7倍、2.8倍、2.9倍、3倍、3.1倍、3.2倍、3.3倍、3.4倍、3.5倍、3.6倍、3.7倍、3.8倍、3.9倍、4倍。

15、根据一些具体实施方式，控制步骤(1)的反应温度为30～65℃，例如30℃、31℃、32℃、33℃、34℃、35℃、36℃、37℃、38℃、39℃、40℃、41℃、42℃、43℃、44℃、45℃、46℃、47℃、48℃、49℃、50℃、51℃、52℃、53℃、54℃、55℃、56℃、57℃、58℃、59℃、60℃、61℃、62℃、63℃、64℃、65℃。进一步地，控制步骤(1)的反应温度为45～58℃。

16、根据一些具体实施方式，控制步骤(1)的反应时间为8～30h，例如8h、9h、10h、11h、12h、13h、14h、15h、16h、17h、18h、19h、20h、21h、22h、23h、24h、25h、26h、27h、28h、29h、30h。进一步地，控制步骤(1)的反应时间为18～22h。

17、根据一些具体实施方式，步骤(1)中，所述溶剂为乙醇和氨水的混合溶剂，其中，乙醇和氨水的体积比为1～6:1，例如1:1、1.5:1、2:1、2.5:1、3:1、3.5:1、4:1、4.5:1、5:1、5.5:1、6:1。进一步地，乙醇和氨水的体积比为2～4:1。

18、进一步地，所述乙醇为95％以上浓度的乙醇或者无水乙醇，所述氨水的浓度为20～30％。

19、根据一些具体实施方式，步骤(2)中，蒸馏至余量为所述含有反应产物的乙酸乙酯相的总体积的1/4～1/3。

20、根据一些具体实施方式，步骤(2)中，所述甲基叔丁基醚的加入体积量为所述余量体积的2～3倍，例如2.1倍、2.2倍、2.3倍、2.4倍、2.5倍、2.6倍、2.7倍、2.8倍、2.9倍、3倍。

21、根据一些具体实施方式，步骤(2)中，控制降温析晶的温度为0～10℃。

22、根据一些具体实施方式，步骤(4)中，所述混合溶剂中的二氯甲烷和甲基叔丁基醚的体积比为1:1～4，例如1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5、1:1.6、1:1.7、1:1.8、1:1.9、1:2、1:2.1、1:2.2、1:2.3、1:2.4、1:2.5、1:2.6、1:2.7、1:2.8、1:2.9、1:3、1:3.1、1:3.2、1:3.3、1:3.4、1:3.5、1:3.6、1:3.7、1:3.8、1:3.9、1:4。进一步地，所述混合溶剂中的二氯甲烷和甲基叔丁基醚的体积比为1:1～1.5。

23、根据一些具体实施方式，步骤(4)中，所述浓盐酸的添加质量为所述7-甲氧基-1-萘乙腈添加质量的0.5～1倍，例如0.5倍、0.6倍、0.7倍、0.8倍、0.9倍、1倍。

24、根据一些具体实施方式，所述浓盐酸的浓度为33％～37％。

25、根据一些具体实施方式，所述7-甲氧基-1-萘乙腈由7-甲氧基-1-萘满酮缩合、芳构化而得到。

26、由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：

27、本方法利用活性雷尼镍中有效的活性氢，通过分次加入活性雷尼镍的方法，不需要提供外源氢气，也无需使用硼氢化钠等危险化学品以提供外源氢，本发明的方法可以在常压下，利用安全易得的原料，安全方便高效率的将乙腈基还原成氨基，对其中乙腈基还原成的乙酰胺杂质，利用化合物极性的差异，有效的利用混合溶剂洗涤的方法高效分离出2-(7-甲氧基-1-萘基)乙酰胺杂质，纯化后的2-(7-甲氧基-1-萘基)乙胺盐酸盐纯度达到99％以上。从而开发出一条安全高效合成纯化2-(7-甲氧基-1-萘基)乙胺盐酸盐的合成新方法，满足了开发阿戈美拉汀的合成要求。