一种安全生产3,5-二氯-1-溴苯的方法与流程

本发明属于化学合成，具体涉及一种安全生产兽用抗寄生虫药物氟雷拉纳的重要中间体3,5-二氯-1-溴苯的方法。

背景技术：

1、3,5-二氯-1-溴苯，是氟雷拉纳的重要中间体。cas号：19752-55-7，分子式：c6h3brcl2，结构式如下：

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3、氟雷拉纳是一种新型异噁唑啉类体外杀虫剂，对无脊椎动物神经系统γ-氨基丁酸（gaba）受体具有较强的抑制作用，广泛用于防治犬、猫等伴侣动物的体外寄生虫病，对蜱虫、跳蚤、螨虫等寄生虫的抗虫效果良好。与其他类杀虫剂相比，氟雷拉纳具有操作简单、易吸收、安全、高效、长效以及良好的耐受性等特点。

4、氟雷拉纳首先在日本日产化学工业株式会社的研发下诞生，2014年4月氟雷拉纳咀嚼片首次在欧洲市场推出，2016年7月美国食品药品监督管理局（fda）批准了默克公司申请的弗雷拉纳外用溶液，其目前有多种剂型已在全球范围内的多个地区上市。而近期又有多篇文献报道了其对于农作物害虫的防控能力，实验表明其作为复配药剂联合使用时，产生了更好的除虫效果，可见氟雷拉纳在农药市场也具备非常大的潜力。

5、专利wo2021240331使用3,5-二氯苯胺在乙腈和水的混合液中，加入氢溴酸和亚硝酸钠制备重氮盐，再加入溴化铜和氢溴酸进行溴代制备3,5-二氯-1-溴苯，反应中使用了大量的氢溴酸，产生的强酸性废液处理成本高，同时溴化铜作为催化剂并使用0.4当量成本高昂，最终的两步收率也只有72%，从环保和成本角度均不适合工业化生产。i. p.beletskaya等人在synthesis. 2007, 16, 2534-2538中将氢溴酸重氮盐换成氟硼酸重氮盐，在乙腈中使用相转移催化剂和铜盐、溴化钾进行溴代，虽然在收率上有较大的提升，但是其辅料的成本太高，产生的三废也较大，没有工业化大规模生产的价值。同时该路线最大的缺点是安全问题，其采用先制备重氮盐，再加入金属溴化物催化的方式，这种加料的方式，一但反应进行便无法再进行干预，尤其重氮盐分解会大量放热放气，在大规模生产中是十分危险的。

6、文献f. w. wassmundt等人在j. org. chem. 1995, 60,1713–1719中，报道了以2,4-二氯苯胺为原料，先在醋酸中经过溴代，由95%乙醇重结晶后，在乙醚中经三氟化硼和亚硝酸正丁酯制备氟硼酸重氮盐，最终在dmf和硫酸铁的体系中反应还原氨基制备3,5-二氯-1-溴苯。该路线制备工艺复杂，中间体均需要提纯再制备下一步反应，并且各步骤溶剂种类繁多，难以回收，生产成本高昂。同时反应溶剂乙醚属于危险和易制毒的化学品，受到公安部门的严格管控。因为其闪点低、爆炸极限低，可与空气形成爆炸性混合物，遇明火、高热极易燃烧爆炸，在大规模生产时安全隐患极高。

7、t. d. phuc等人在tetrahedron lett. 2020, 61, 151959中报道了一种利用盐酸芳基肼来合成芳基溴化物的技术。此方法首先需要将氨基转换成重氮盐，然后通过还原步骤形成肼基团。以thf、dmso或cpme等有机溶剂作为介质，使肼基团与三溴化硼发生反应，从而生成目标化合物溴苯。虽然这种方法在最后一步实现了高达97%的收率，但其步骤多，溶剂成本高。另外，由于使用的溴代试剂——三溴化硼具有强烈刺鼻的气味、不稳定性以及遇空气发烟的特点，加之其高度腐蚀性和毒性，在规模化生产中会引起操作上的困难和安全风险。

技术实现思路

1、为了解决上述的技术问题，本发明提供了一种安全生产3,5-二氯-1-溴苯的方法。该方法具有合成路线简单、安全环保、成本低廉的优点，更适合于工业化大生产。

2、本发明是通过下述的技术方案来实现的：

3、一种安全生产3,5-二氯-1-溴苯的方法，包括如下步骤：

4、将有机溶剂和3,5-二氯苯胺搅拌混合，控温滴加48%氢溴酸，反应完毕回流分水，至体系水分合格后，控温滴加亚硝酸酯，滴加完毕保温反应至原料反应完全，经酸洗、碱洗、水洗，有机层浓缩干后加入乙醇重结晶得到3,5-二氯-1-溴苯。

5、该制备方法反应方程式如下：

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7、所述有机溶剂为苯、甲苯、环己烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、正庚烷中的一种或多种。优选的，所述有机溶剂为正庚烷。

8、所述有机溶剂与3,5-二氯苯胺的质量比为1.0~30.0：1，优选为4.0~10.0：1。

9、所述48%氢溴酸与3,5-二氯苯胺的质量比为1.0~10.0：1，优选为1.4~2.0：1。

10、所述亚硝酸酯为亚硝酸叔丁酯、亚硝酸正丁酯、亚硝酸异丁酯、亚硝酸异戊酯的一种或多种，优选为亚硝酸正丁酯。

11、所述亚硝酸酯与3,5-二氯苯胺的摩尔比为0.8~10.0：1，优选为1.0~1.5：1。

12、所述控温滴加亚硝酸酯的控制温度为30℃~40℃。

13、所述检测水分合格的水分范围是0.0%~5.0%，优选为0.0%~0.2%。

14、所述滴加48%氢溴酸的滴加时间为1~3h，所述滴加亚硝酸酯的滴加时间为4~6h。

15、上述的一种安全生产3,5-二氯-1-溴苯的方法，包括如下步骤：

16、向反应釜中加入有机溶剂和3,5-二氯苯胺，控温滴加48%氢溴酸，反应完毕回流分水至体系水分为0.0%~5.0%，控温滴加亚硝酸酯，滴加完毕保温20℃~50℃反应至原料反应完全，经酸洗、碱洗、水洗，有机层浓缩干后加入乙醇重结晶得到3,5-二氯-1-溴苯。

17、所述酸洗步骤所用的酸为5%盐酸水溶液；所述碱洗所用的碱为5%氢氧化钠水溶液。

18、有益效果

19、该方法的合成路线简单、操作便利、反应选择性高、副反应少、反应过程安全可控，原料成本和生产成本低、生产更加绿色环保，所得3,5-二氯-1-溴苯液相纯度可达99.5%以上、收率86.7%以上，更适合于工业化大生产。

20、1、本发明的一种安全生产3,5-二氯-1-溴苯的方法，在重氮盐的分解温度下滴加亚硝酸酯，进行溴代反应，可以解决反应放热的控制问题。其他文献中控温滴加亚硝酸钠制备完重氮盐后，再加入铜、溴化铜、溴化钾等催化剂进行溴代反应，无论是sandmeyer反应还是gattermann反应，都存在先加入全部反应物料，最后加入催化剂的情况。这样的操作对于放热剧烈的反应是十分危险的，因为反应一旦开始将不再有终止反应的手段。其他文献中虽然通过分离氟硼酸重氮盐的方式去避免反应物不稳定的问题，但是增加了分离的步骤，使工艺更加繁琐复杂。而本发明是在重氮盐的分解温度下滴加亚硝酸酯，即生成重氮盐的同时，重氮盐立刻分解产生芳基自由基，与溴离子发生取代。将原本剧烈放热的反应化整为零，反应放热量可以根据滴加速度控制，危险源得到有效控制，风险系数大大降低，更加安全可控。

21、2、本发明的一种安全生产3,5-二氯-1-溴苯的方法，使用3,5-二氯苯胺为原料，先制备氢溴酸盐，经回流分水后，在30-40℃下滴加亚硝酸酯，相比较其他文献中加入铜、溴化铜、溴化钾，本发明不需要再单独加入催化剂，采用升高温度的方式，使重氮盐自身分解产生苯基自由基，其以过渡态的形式存在，转瞬间即从溴化氢中夺取溴原子生成溴苯，溴源完全来自于氢溴酸，无需其他溴化试剂，溴代反应的经济型更好，原子利用率高，经济性更具优势。

22、3、本发明的一种安全生产3,5-二氯-1-溴苯的方法，在有机溶剂中加48%氢溴酸成盐，再回流分水除去了水分，同时重氮化步骤使用亚硝酸酯，也避免了水的引入。相比较其他文献中以水做溶剂或滴加亚硝酸钠水溶液制备重氮盐的方案，极大的减少了重氮盐和水反应生成3,5-二氯苯酚杂质的可能性，杂质结构如下：

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24、该杂质是重氮盐分解成苯基自由基后，在酸性溶液中与水分子发生亲核取代引入羟基的杂质，而本发明则通过无水以及非强酸的体系下反应，避免了该杂质的产生，所以后处理方法更加简便，不需要柱分离或是复杂精馏，得到的固体直接乙醇重结晶即可，并且收率和纯度也更高。

25、4、本发明的一种安全生产3,5-二氯-1-溴苯的方法，后处理浓缩步骤得到的有机溶剂，其主要含有的杂质是水分和亚硝酸酯的副产物醇类溶剂。醇类溶剂可在后处理酸洗、碱洗、水洗过程中洗至1%以下。而成盐步骤本身也含有水，水分不会对反应产生影响。所以蒸馏出的溶剂可不经处理，直接套用到下一批次的生产中，减轻环保压力的同时，大大降低原料成本。

26、5、本发明的一种安全生产3,5-二氯-1-溴苯的方法，同时解决了其他文献中描述的反应放热剧烈难控制、反应选择性差杂质大、反应后处理提纯复杂、收率低成本高、废液量大难处理等问题，尤其在工业化大规模生产中，更具明显的安全性、经济性、绿色性、环保性。