具有抗菌活性的吲哚衍生物、其制备方法、其用途及其制成的药物组合物和医疗器械

本发明属于医药，具体涉及一种具有抗菌活性的吲哚衍生物、其制备方法、其用途及其制成的药物组合物和医疗器械。

背景技术：

1、吲哚类化合物是一类重要的含氮杂环有机化合物，由一个苯环与一个吡咯环并合而成。吲哚的结构式如下：

2、

3、吲哚及其衍生物在农药、医药、香料、染料等众多行业中具有广泛的应用。在医药领域的应用中，吲哚及其衍生物显示出广泛的生物活性，如抗炎、镇痛、抗微生物、抗惊厥、抗抑郁、抗糖尿病、抗寄生虫和抗过敏等。含吲哚基团的化合物所表现出的多样生物活性。

4、一些现有研究表明，部分吲哚的衍生物具有抗菌活性，例如文献：“kaur n s s.recent developments in the synthesis and antimicrobial activity of indoleand itsderivatives[j].current organic synthesis, 2019, 16(1)”。然而，目前的吲哚衍生物抗菌活性仍然有进行提高的需求；此外，出于药物有效性和安全性的考虑，以及解决致病菌耐药性的问题，本领域也有必要开发更多的用于抗菌的先导药物。

5、因此，如何优化吲哚衍生物的取代基结构，开发更多具有优异抗菌活性的化合物，这仍然是本领域的重要课题。

技术实现思路

1、针对现有技术的问题，本发明提供一种具有抗菌活性的吲哚衍生物、其制备方法、其用途及其制成的药物组合物和医疗器械。

2、式i所示化合物，或其药学上可接受的盐，或其立体异构体，或其溶剂合物，或其晶型：

3、

4、式i

5、r选自取代或未取代的c6-c10芳基、取代或未取代的5-10元杂芳基、取代或未取代的c1-c10烷基，其中，取代基选自卤素、c1-c10烷氧基、c1-c10烷基、卤素取代的c1-c10烷基、氰基、氨基、c1-c10胺基。

6、优选的，所述化合物如式ii所示：

7、

8、式ii

9、环a选自c6-c10芳基、5-10元杂芳基；

10、n选自0、1、2、3；

11、ra独立选自卤素、c1-c10烷氧基、c1-c10烷基、卤素取代的c1-c10烷基。

12、优选的，环a选自苯基、6元含氮杂芳基；ra独立选自f、cl、c1-c2烷氧基、三氟甲基。

13、优选的，所述化合物如式iii所示：

14、

15、式iii

16、m选自crc或n；

17、rb选自cl、f；

18、rc选自甲氧基。

19、优选的，r选自取代或未取代的c1-c4烷基，其中，取代基选自f、cl。

20、优选的，所述化合物结构式如下：

21、、、、、、、、、、、、、、、、。

22、本发明还提供上述化合物，或其药学上可接受的盐，或其立体异构体，或其溶剂合物，或其晶型的制备方法，包括如下步骤：

23、

24、步骤1，将原料a和原料b反应，得到中间物a；

25、步骤2，将中间物a的氨基保护基脱去，得到式ii所示化合物；

26、其中，rd选自氨基保护基。

27、优选的，所述氨基保护基选自叔丁氧羰基、苄氧羰基、9-芴甲氧羰基、叔丁基、苯甲酰基、三苯甲基、甲氧甲基、苄基、烯丙基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、亚甲基醚、9-芴基甲氧羰基、四氢吡喃基甲氧羰基、二苯基磷酰基、二苯基磷酸酯、对硝基苄基、对甲氧基苄基、乙酰基、4-甲基苄基、2-氯苄基、4-氯苄基、2-硝基苄基、2,4-二硝基苄基；

28、和/或，步骤1中，反应在碱的作用下进行，碱选自k2co3、k3po4、na2co3、cs2co3、t-buok、t-buona、三乙胺中的至少一种；

29、和/或，步骤1中，反应在配体和/或催化剂的作用下进行，配体选自pap配体、pcy3、pph3、t-bu3p、xphos、sphos、dppf中的至少一种，催化剂选自pd(oac)2、pd(dba)2、pd(pph3)4、pd (pph3)2cl2、pd(dppf)cl2、pd(dtpbf)cl2中的至少一种；

30、和/或，步骤1中，反应的溶剂选自乙腈、1,4-二氧杂环己烷、dme、dmso、dmf、甲苯、水中的至少一种；

31、和/或，步骤1中，反应的温度为30-150 ℃，反应的时间为6-24小时；

32、和/或，步骤2中，反应在酸的作用下进行，酸选自盐酸；

33、和/或，步骤2中，反应的溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、甲苯中的至少一种；

34、和/或，步骤2中，反应的温度为25-80℃。

35、本发明还提供上述化合物，或其药学上可接受的盐，或其立体异构体，或其溶剂合物，或其晶型在制备抗致病菌和/或抗感染的药物中的用途。

36、优选的，所述致病菌为革兰氏阴性杆菌和/或革兰氏阳性杆菌；

37、所述革兰氏阴性菌选自铜绿假单胞菌、大肠杆菌、变形杆菌、痢疾杆菌、伤寒杆菌、百日咳杆菌、霍乱弧菌、脑膜炎双球菌、流感嗜血杆菌、克雷伯氏菌、沙门氏菌、志贺菌属、巴斯德菌属、副溶血性杆菌、类志贺吡邻单胞菌中的至少一种；

38、所述革兰氏阳性菌选自葡萄球菌、链球菌、肺炎双球菌、炭疽杆菌、白喉杆菌、破伤风杆菌中的至少一种。

39、本发明还提供一种用于抗致病菌和/或抗感染的药物组合物，它是以上述化合物，或其药学上可接受的盐，或其立体异构体，或其溶剂合物，或其晶型作为活性成分，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制成的制剂。

40、本发明还提供上述化合物，或其药学上可接受的盐，或其立体异构体，或其溶剂合物，或其晶型在制备医疗器械涂层中的用途。

41、本发明还提供一种医疗器械，所述医疗器械表面设置有抗菌涂层，所述抗菌涂层表面或内部包括上述化合物，或其药学上可接受的盐，或其立体异构体，或其溶剂合物，或其晶型。

42、本发明中提供的化合物和衍生物可以根据 iupac( 国际纯粹与应用化学联合会 )或cas( 化学文摘服务社，columbus，oh) 命名系统命名。

43、关于本发明的使用术语的定义：除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语；对于本文没有具体定义的术语，应该根据公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。

44、“取代”是指分子中的氢原子被其它不同的原子或分子所替换。

45、碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀ca-cb烷基表明任何含“a”至“b”个碳原子的烷基。因此，例如，“c1-c6烷基”是指包含 1～6个碳原子的烷基。

46、“烷基”是指具有指定数目的成员原子的饱和烃链。例如，c1-c6烷基是指具有1至6个成员原子，例如1至4个成员原子的烷基基团。烷基基团可以是直链或支链的。代表性的支链烷基基团具有一个、两个或三个支链。烷基基团可任选地被一个或多个如本文所定义的取代基取代。烷基包括甲基、乙基、丙基(正丙基和异丙基)、丁基(正丁基、异丁基和叔丁基)、戊基(正戊基、异戊基和新戊基)和己基。烷基基团也可以是其他基团的一部分，所述其他基团为例如c1-c6烷氧基。

47、“卤素”为氟、氯、溴或碘。

48、“杂芳基”指包含至少一个杂原子且具有单个环或多个环的芳香性不饱和环；其中杂原子指氮原子、氧原子、硫原子；例如吡啶基。

49、“烷氧基”是指烷基通过氧原子与连接位点连接的基团，例如甲氧基是指-och3。

50、“胺基”是指通过碳链或n与连接位点连接，且碳链中包含至少一个n的基团。

51、术语“药学上可接受的”是指某载体、运载物、稀释剂、辅料，和/或所形成的盐通常在化学上或物理上与构成某药物剂型的其它成分相兼容，并在生理上与受体相兼容。

52、术语“盐”和“可药用的盐”是指上述化合物或其立体异构体，与无机和/或有机酸和碱形成的酸式和/或碱式盐，也包括两性离子盐（内盐），还包括季铵盐，例如烷基铵盐。这些盐可以是在化合物的最后分离和纯化中直接得到。也可以是通过将上述化合物，或其立体异构体，与一定数量的酸或碱适当（例如等当量）进行混合而得到。这些盐可能在溶液中形成沉淀而以过滤方法收集，或在溶剂蒸发后回收而得到，或在水介质中反应后冷冻干燥制得。本发明中所述盐可以是化合物的盐酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、草酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐。

53、在某些实施方式中，本发明的一种或多种化合物可以彼此联合使用。也可选择将本发明的化合物与任何其它的活性试剂结合使用，用于制备调控细胞功能或治疗疾病的药物或药物组合物。如果使用的是一组化合物，则可将这些化合物同时、分别或有序地对受试对象进行给药。

54、本发明对吲哚衍生物的结构进行了优化，获得了一系列新的吲哚衍生物。这些吲哚衍生物具有优异的抗菌活性，对于包括铜绿假单胞菌在内的致病菌抑制效果良好。因此，本发明的化合物有望开发为抗菌、抗感染的药物，也可以作为医疗器械的涂层材料而发挥抗菌作用，具有良好的应用前景。

55、显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。

56、以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。