前列地尔新晶型、制备方法及其在药物组合物中的用图
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物化学领域，具体涉及一种高纯度的前列地尔新晶型A、其制备方法 及其在在药物组合物中的用途。
【背景技术】
[0002] 前列地尔，（1R, 2R, 3R) _3_轻基_2 (E) - (3S) _3_轻基-1-半稀基_5_氧代环戊烧 庚酸，是一种内源性生理活性物质，具有多种药理活性：可明显扩张外周和冠脉血管，改善 血液动力学和血液流变学；抑制血小板凝集，降低血小板的高反应和血栓素a(txa)水平； 抑制血管平滑肌细胞的游离Ca2+，抑制血管交感神经末梢释放去甲肾上腺素，使血管平滑 肌舒张，改善微循环；激活脂蛋白酶及促进甘油三酯水解，降低血脂和血黏度等。目前其临 床上广泛用于冠心病、脉管炎、血栓病、糖尿病并发症、勃起障碍症等的治疗，疗效确切。
[0003] 由于前列地尔本身化学稳定性极差，在受热等条件下极易降解，而常用的前列 地尔注射剂采用了高温灭菌工艺，致使前列地尔的含量有所降低，降解产物PGA1的含 量则显著升高，在前列地尔注射液(乳剂，规格lml: 5yg;2ml: 10yg)的国家药品标准 WS1-(X-041)2002Z中，PGA1的含量规定为不得过3.Oilg/ml，且该产品的贮存条件（0? 5°C)较为苛刻，有效期仅为1年。因此，很有必要进一步提高前列地尔原料的纯度和稳定 性。
[0004] 目前，国内的生产企业基本上是以月见草为原料采用生物酶催化的半合成方式进 行生产，相对而言，欧美等发达国家该产品的生产基本上是采取全合成的方式进行，而后者 比前者更具有原辅料来源稳定、杂质情况可控等优势。目前，对于前列地尔成品的处理文献 报道并不多见。CN1939309A中公开了前列地尔制剂及其制备方法，是采用超临界二氧化 碳技术，形成超临界溶液，将所述超临界溶液通过膨胀装置快速膨胀，形成前列地尔超细颗 粒。该方法对生产设备要求高，大大限制了该方法在工业放大方面的应用；CN102351767A 则公开了一种高纯度(纯度不低于99. 5%)、重金属含量低的前列地尔的制备方法，其包含 的主要步骤如下：1)将前列地尔溶于乙醇中，用酸性盐类物质进行处理，过滤；2)将上述 滤液用色谱柱进行分离纯化，收集洗脱液中前列地尔部位，减压浓缩，获得含前列地尔的溶 液；3)将所获得的溶液升温，保持一定时间，然后加入乙腈，并梯度降低温度进行重结晶， 干燥后获得提纯的前列地尔化合物。但是，该专利首先采用了酸性盐类物质对前列地尔进 行处理，本领域技术人员可以显而易见的发现前列地尔五元环上面的羟基存在，其在在酸 性条件下稳定性是不太好，很容易降解成前列腺素A1，只是在后面的过柱的程序中被纯化 了。此外，该专利最后使用乙腈重结晶，而乙腈的毒性较大。CN103319390A公开了一种前 列地尔结晶，其X射线粉末衍射图在7. 01°、9. 38°、13. 60°、16. 69°、18. 08°、18. 72°、 19.69°、20.21°、21.34°、22.78 °、26.41°、27.08 °、28.67 °、29.49 °、34.50 °、 35. 15°、35. 64°和37. 51°处有特征峰，但是，该晶型在制备过程中需要使用超声场较长 时间养晶，操作较为繁琐。
【发明内容】
[0005] 本发明的第一个目的在于提供一种稳定的前列地尔新晶型A。
[0006] 本发明人在进行前列地尔晶型研究的过程中，意外得到一种不同于前列地尔现有 晶型的新晶型A。
[0007] 本发明提供的前列地尔新晶型A，采用Cu-Ka衍射，其X-射线粉末衍射图在 衍射角 2 0 =6.88±〇.2°、13.73±0.2°、15.30±0.2°、20.83±0.2°、21.56±0.2°、 22.35±0.2°、28.02±0.2°、29.13±0.2°、35.80±0.2° 处有特征衍射峰； 本发明所述的前列地尔新晶型，还进一步包括在2 0 = 8. 24±0. 2°、9. 07±0. 2°、 14. 49±0. 2 °、15. 63±0. 2 °、16.49±0. 2 °、17. 14±0. 2 °、17. 85±0. 2 °、 19. 49±0. 2 °、22. 90±0. 2 °、23. 59±0. 2 °、25. 10±0. 2 °、25. 59±0. 2 °、 26. 24±0. 2 °、26. 87±0. 2 °、31.45±0. 2 °、32. 50±0. 2 °、35. 98±0. 2 °、 36. 76±0. 2°、37. 64±0. 2° 处有特征衍射峰。
[0008] 本发明的第二个目的在于提供上述前列地尔晶型A的制备方法。
[0009] 本发明所用的原料前列地尔粗品系采用现有技术(如CN102351767A)制备或市售 产品，可以是全合成的，也可以是生物提取加半合成方法制备的，以下统称为前列地尔粗品 1 ;采用粗品1过柱后的粗品，以下统称为粗品2。本发明中如未特别指明，质量体积比为g/ ml,体积比为ml/ml。
[0010] 前列地尔的新晶型A的制备方法，包括以下步骤： (1) 、将前列地尔粗品1用乙酸乙酯和醇的混合溶剂溶解后上样于硅胶柱，用乙酸乙 酯-醇的混合溶剂进行洗脱，收集前列地尔组分，于45°C~50°C浓缩后得前列地尔粗品2; (2) 、将前列地尔粗品2混悬于乙酸乙酯中，加热溶清；如果不能溶清，加醇类溶剂直 到溶清为止；梯度降温，降温至35°C~40°C，保温析晶2小时，然后继续梯度降温析晶，在 0°C~5°C条件下保温2小时后过滤、洗涤，干燥得到高纯度的前列地尔成品。
[0011] 所述步骤1中，粗品1和溶解粗品1的混合溶剂的质量体积比为1 :5~1 :25,优选 1 :1〇。用于溶解粗品1的混合溶剂中乙酸乙酯和醇的体积比为1 :1~20 :1，优选10 :1。洗 脱液中乙酸乙酯和醇的体积比（V:V)为10 :1~30 :1，优选20 :1;所述醇选自甲醇、乙醇、丙 醇或异丙醇；优选乙醇。
[0012] 洗脱的流速为2~5ml/min，优选3ml/min。
[0013] 硅胶的粒径可以选择市售常见的100-200目或者200-300目的硅胶，更进一步地 优选200-300目。
[0014] 所述步骤2中，粗品2和乙酸乙酯的质量体积比（m:v)为1 :10~1 :30,更进一步地 优选1 :20。加热溶解的温度为40°C~60°C，更进一步地优选45°C~50°C。
[0015] 步骤2中，梯度降温至35°C~40°C的降温速率为5°C/30min。降温至0°C~5°C的 降温速度为l〇°C/30min。
[0016] 步骤2中，结晶完全后采用抽虑或者离心的方式对固体和溶液进行分离，可以用2 倍于粗品2质量的0~5°C的乙酸乙酯对固体进行打浆洗涤操作。
[0017] 步骤2中，烘料温度为25°C~60°C，更进一步地优选45°C~50°C。
[0018] 通常，常规的全合成前列地尔最后一步反应通常是脱去羟基的保护基团，但一般 任何反应都不太可能反应完全，所以可能生成脱保护基不完全的杂质。令人意外的