包含经取代吗啉的新型2,3-二氢-1H-咪唑并{1,2-a}嘧啶-5-酮和1,2,3,4-四氢嘧啶并{1 ...的制作方法
【专利说明】包含经取代吗啉的新型2, 3-二氢-1H-咪唑并{1,2-a}嘧 啶-5-酮和1,2, 3, 4-四氢嘧啶并{1,2-a}嘧啶-6-酮衍生 物、其制备及其制药用途
[0001] 本发明涉及包含经取代吗啉的新型2, 3-二氢-1H-咪唑并{1，2-a}嘧啶-5-酮和 1，2, 3, 4-四氢嘧啶并{l，2-a}嘧啶-6-酮化合物，其制备方法、所得新型中间体、其作为药 物的用途、含有它们的药物组合物以及此类衍生物的新用途。
[0002] 本发明因此还涉及所述衍生物用于制备用于治疗人的药物的用途。
[0003] 更特别地，本发明涉及新型嘧啶酮衍生物及其用于预防和治疗可通过抑制Vps34/ PIK3C3途径而调节的病症的医药用途。Vps34/PIK3C3是自体吞噬的关键参与者。Vps34/ PIK3C3还涉及囊泡运输现象（vesicular trafficking phenomena)，例如内吞作用和吞口莖 作用（B.Vanhaesebroeck 等人，Nat Rev Mol Cell Biol 2010)。Vps34 还在 mTOR 蛋白的 信号转导中具有作用（X. Zhou 等人，Plos One 2011，N.Jaber 等人，PNAS 2011，MS Yoon 等人，J Cell Biol2011)。最后，经显示，Vps34涉及细胞增殖（EE Johnson等人，J Cell Science2005，X. Zhou 等人，Plos One 2011，N.Jaber 等人，PNAS 2012)。
[0004] 对Vps34/PIK3C3途径的抑制和调节特别构成了用于治疗大量癌症疾病（包括实 体瘤和液体肿瘤）的新作用机制。
[0005]Vds34/PIK3C3 涂径的作用
[0006] Vps34/PIK3C3信号转导途径是一个复杂网络，其调节以名称囊泡运输概括的 多种细胞功能（B.Vanhaesebroeck 等人，Nat Rev Mol Cell Biol 2010)。该信号传导 途径是治疗癌症的重要靶标，因为在人类肿瘤中诸如自体吞噬（autophagy)、内吞作用 (endocytosis)和吞作用（phagocytosis)的囊泡运输现象发生改变（F.Janku等人，Nat Rev Clinical Oncol 2011, Y. Mosesson Nat Rev Cancer 2008)〇
[0007] III类PI3K脂质激酶（Vps34/PIK3C3)与Vpsl5蛋白形成异质二聚体。Vpsl5是一 种经肉豆蔻酰化，由此使Vps34/Vpsl5复合物能够锚定于膜中的蛋白质。此异质二聚体发 现于多种多蛋白复合物中，由此强调了其各种生物功能（B.Vanhaesebroeck等人，Nat Rev Mol Cell Biol 2010)。Vps34/PIK3C3使磷脂酰肌醇（PI)在肌醇的3位上磷酸化，从而得 到磷脂酰肌醇3磷酸（PI3P)。PI3P为第二信使。肌微管素（MTM)磷酸酶脂质使PI3P在3 位脱磷酸。在所述16种MTM中，MTMR3、6、7和14 (JUMPY)蛋白被认为涉及抑制自噬体形成 并因此涉及抑制自体吞(I.Vergne FEBS Lett 2010，N.Taguchi_Atarashi 等人，Traffic 2010)〇
[0008] Vps34/PIK3C3在自体吞噬中的作用
[0009] 由Vps34/PIK3C3形成的PI3P是在通过募集诸如WIPI、DFCP1和Alfy的蛋白形成 自噬体过程中的关键第二信使（S. Tooze等人，Nat Cell Biol2010)。所形成的自噬体接着 将与溶酶体融合，使得有可能降解细胞质成分（细胞器，长寿蛋白（long-lived protein) 等）（Z Yang 等人，Nat Cell Biol 2010)。
[0010] 自体吞噬是细胞存活的一种机制，其使得细胞在压力状态下，例如面对代谢压力 时能够存活。在癌症情况下，自体吞噬涉及肿瘤细胞面对诸如低氧、氧化压力、缺乏养分的 环境压力的抗性，以及面对治疗压力（用抗癌药物、电离辐射治疗）的抗性。此外，此信号 传导途径是对化学疗法、对放射疗法及对诸如EGFR、HER2或Bcr-Abl抑制剂的靶向疗法产 生抗性的一个主要因素（QW. Fan 等人，Since signaling 2010, A. Gupta 等人，PNAS 2010， X Li 等人，Cancer Res 2010, A Vazquez-Martin 等人，PLos One 2009，Z.Wu 等人，Genes Cancer 2010)〇
[0011] Vps34/PIK3C3在内吞作用中的作用
[0012] 在核内体水平，PI3P使得有可能募集带有FYVE(FablYOTB、Vacl和EEA1)或 PX(Phox同源物）基序的分子，例如EEA1、HRS或SNX，从而导致内吞囊泡的融合。Vps34/ PIK3C3蛋白已被描述为涉及诸如受体酪氨酸激酶（EGF受体、TOGF受体）或转铁蛋白受体 的某些跨膜受体的内体运输（B.Vanhaesebroeck等人，Nat Rev Mol Cell Biol 2010)。最 后，经显示，Vps34经由核内体调控而在细胞分裂期间参与胞质分裂现象（AP Sagona等人， Nat Cell Biol 2010)〇
[0013] Vps34/PIK3C3在吞噬作用中的作用
[0014] PI3P还在吞噬体膜处产生。Vps34/PIK3C3蛋白的作用似乎不涉及吞噬体膜起始， 而是涉及吞噬体成熟。最后，通过Vps34/PIK3C3形成的PI3P被认为涉及在吞噬体水平活 化 NADPH 氧化酶（B.Vanhaesebroeck 等人，Nat Rev Mol Cell Biol 2010)。
[0015] 抑制激酶的吗啉代嘧啶酮衍生物是本领域技术人员已知的。
[0016] 申请W02008/148074描述了具有mTOR抑制活性的产物。这些产物是吡啶并 [1，2-a]嘧啶-4-酮，它们由于其完全的芳香性及其取代情况而不同于本发明产物。
[0017] 申请W02008/064244描述了 PI3K0抑制产物TGX-221和TGX-155的应用，其可用 于治疗癌症特别是乳腺癌。这些产物是先前申请W02004/016607和W02001/053266中描述 的吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮，它们由于其完全的芳香性及其取代情况而不同于本发明产 物。
[0018] 申请 W02006/109081、W02006/109084 和 W02006/126010 描述了 DNA-PK 抑制产物， 其可用于治疗ATM缺乏癌症。这些产物是吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮，它们由于其完全的 芳香性及其取代情况而不同于本发明产物。
[0019] 申请W02003/024949描述了 DNA-PK抑制产物，其可用于治疗ATM缺乏癌症。这些 产物是吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮，它们由于其完全的芳香性及其取代情况而不同于本发 明产物。
[0020] 本发明的主题为式（I)产物：
[0021]
【主权项】
1.式（I)产物：
其中： P和q是整数0或1或2,使得若P = 0,则q = 1或2,且若P = 1或2,则q = 0 ; R1选自W下值a)至e); a) R1苯基或化晚基，其任选被一或多个可相同或不同的基团取代，所述基团选自面素 原子和环烧基、烧基和烧氧基，后面的烧基和烧氧基自身任选被一或多个氣原子取代； b) Rl是-(CH2)m-Ra基团，其中m是整数1或2,且Ra是任选取代的芳基或杂芳基， 或-CO-环烧基、-CO-杂环烧基、-CO-化、-C 巧b) = N-ORc、-C〇2Rd 或-CONRxRy 基团； c) Rl是締基；环烧基；杂环烧基；或任选被一或多个可相同或不同的基团取代的烧基， 所述基团选自氣原子和哲基、环烧基、杂环烧基、苯基、化晚基和烧氧基，后面的苯基、化晚 基和烧氧基自身任选被一或多个氣原子取代； d) Rl是-S〇2-化基团； e) Rl 是-co-Re 基团； 化是任选取代的烧基、环烧基、芳基或杂芳基； Rc是氨原子或烧基； Rd是烧基或环烧基； Re是任选取代的烧基、环烧基、杂环烧基、芳基或杂芳基； NRxRy使得可相同或不同的Rx和Ry选自氨原子和烧基、环烧基、烧氧基和苯基；或Rx 和Ry与它们所连接的氮原子形成含有3至7个环成员W及任选的一或多个选自0、NH和 N-烧基的其它杂原子的环状基团； R2和R3可相同或不同，选自氨原子和任选被一或多个氣原子取代的烧基，应当理解， R2和R3不同时为CFs且R2和R3不同时为氨；或者R2和R3与它们所连接的碳原子一起 形成含有3至6个环成员W及任选的一或多个选自0、S和-NRz的其它杂原子的环状基 团，该环状基团任选被一或多个可相同或不同的基团取代，所述基团选自面素原子和氧代、 Rz、-0化和-NRzRz'基团；其中化和Rz'可相同或不同，为氨原子或烧基、环烧基或杂环 烧基； R4是氨原子、氣原子或氯原子、甲基或CN ; 吗咐残基被基团R5至R12取代，所述基团可相同或不同，选自氨原子W及任选被氣原 子或哲基取代的甲基和己基，应当理解，R5至R12中至少一个不是氨原子，或者此吗咐残基 含有如下定义的桥；R7或R8可与R9或R10形成亚己基桥，或者R7或R8可与R11或R12形 成绝对构型R，R的亚甲基桥，或者R5或R6可与R9或R10形成绝对构型R，R的亚甲基桥W 得到W下基团：
Ra、化和Re可表示的芳基和杂芳基W及化和Re可表示的烧基，任选被一或多个可相 同或不同的基团取代，所述基团选自面素原子和环烧基、杂环烧基、杂芳基和烧氧基，后面 的杂芳基和烧氧基自身任选被一或多个可相同或不同的基团取代，所述基团选自氣原子和 哲基、烧基和烧氧基； 此外，Ra、化和Re可表示的芳基和杂芳基任选被一或多个烧基取代，所述烧基自身任 选被一或多个可相同或不同的基团取代，所述基团选自氣原子和哲基和烧氧基； 所有环烧基任选被可相同或不同的一或多个基团取代，所述基团选自氣原子和自身任 选被一或多个氣原子取代的烧基； 所有杂环烧基任选被可相同或不同的一或多个基团取代，所述基团选自氣原子和自身 任选被一或多个氣原子取代的烧基； 此外，所有杂环烧基任选被C〇2a化基团取代，适当时在氮原子上； 所有上述烧基（或alk)、締基和烧氧基是直链或支链的并含有至多7个碳原子， 应当理解，所述式（I)产物的一或多个氨原子可为気原子； 应当理解，当P = 0且R2和R3中一个是烧基且另一个是被一或多个氣原子取代的烧 基时，则R1不是如W上a)中所定义的苯基或化晚基， 所述式（I)产物为任何可能的外消旋体、对映异构体和非对映异构体形式，W及所述 式（I)产物与无机酸和有机酸或与无机碱和有机碱的加成盐。
2. 如权利要求1中定义的式（I)产物，其中吗咐残基选自W下基团：
基团P、q、R1、R2、R3和R4具有权利要求1中所示含义， 所述式（I)产物为任何可能的外消旋体、对映异构体和非对映异构体形式，W及所述 式（I)产物与无机酸和有机酸或与无机碱和有机碱的加成盐。
3. 如权利要求1或2中定义的式（I)产物，其中P是整数0且q是整数2,或者P是整 数2且q是整数0 ; 基团R1、R2、R3和R4 W及吗咐残基具有权利要求1中所示含义， 所述式（I)产物为任何可能的外消旋体、对映异构体和非对映异构体形式，W及所述 式（I)产物与无机酸和有机酸或与无机碱和有机碱的加成盐。
4. 如权利要求1或2中定义的式（I)产物，其中P是整数0且q是整数1，或者P是整 数1且q是整数0;
基团Rl、R2、R3和R4 W及吗咐残基具有权利要求1中所示含义， 所述式（I)产物为任何可能的外消旋体、对映异构体和非对映异构体形式，W及所述 式（I)产物与无机酸和有机酸或与无机碱和有机碱的加成盐。
5.如权利要求1或2中定义的式（I)产物，其中： P和q是整数0或1或2,使得若P = 0,则q = 1或2,且若P = 1或2,则q = 0 ; R1苯基或化晚基，其任选被一或多个可相同或不同的基团取代，所述基团选自氣原 子和氯原子和环烧基、烧基和烧氧基，后面的烧基和烧氧基自身任选被一或多个氣原子取 代；-(CH2)m-Ra基团；任选被烧基取代的-SO厂苯基；-CO-烧基；締基；或者任选被可相同 或不同的一或多个基团取代的烧基，所述基团选自氣原子和哲基、环丙基、环了基、环戊基、 环己基、氧杂环了烧基、四氨快喃基、四氨化喃基、烧氧基、苯基和化晚基，烧氧基、苯基和化 晚基均任选被一或多个氣原子取代； m是整数1或2; Ra 是基团-CO-化；-C(环烧基）=N-ORc iCOgRd ;-C0NRxRy ;-C〇-环丙基、-C〇-环 了基、-CO-环戊基或-CO-环己基，全部任选被一或多个烧基取代；-CO-吗咐基、-CO-嗽 晚基、-C0-四氨快喃基、-C0-四氨化喃基或-C0-化咯烧基，全部任选被一或多个烧基或 C〇2a化基团取代，适当时在氮原子上取代；或者苯基、化晚基、恶挫基、异哦挫基、喘二挫 基、化挫基、唾吩基、唾挫基、唾二挫基、化嗦基、苯并咪挫基、咪挫并化晚基或=挫基，全部 任选被可相同或不同的一或多个基团取代，所述基团选自氣和氯面素原子和环烧基、杂环 烧基、杂芳基、烧基和烧氧基，后面的杂芳基、烧基和烧氧基自身任选被可相同或不同的一 或多个基团取代，所述基团选自氣原子和哲基、烧基和烧氧基； 化是烧基、苯基、化晚基、唾挫基、异蠕挫基、挫基或**恶二挫基，全部任选被可相同或 不同的一或多个基团取代，所述基团选自氣和氯原子和环烧基、杂环烧基、苯基、杂芳基、烧 基和烧氧基，后面的苯基、杂芳基、杂环烧基、烧基和烧氧基自身任选被可相同或不同的一 或多个基团取代，所述基团选自氣原子和哲基、烧基和烧氧基； Rc特别是氨原子或烧基； Rd是烧基或环烧基； NRxRy使得可相同或不同的Rx和Ry是氨原子或烧基、烧氧基或苯基，或者一起形成嗽 晚基、吗