作为抗寄生虫剂的螺环异噁唑啉的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及具有杀寄生虫活性的螺环异噁唑啉衍生物。所关注的化合物是具有氮 杂环丁烷部分的螺环异噁唑啉衍生物。本发明还涉及制造所述螺环异噁唑啉衍生物的方 法、其组合物和使用方法。
【背景技术】
[0002] 需要改进的用于动物的抗寄生虫剂，并且具体来说需要改进的杀虫剂和杀螨剂。 此外，需要改进的表面和口服产品，其便于投与并且含有可以用以有效地治疗体外寄生虫 的此类抗寄生虫剂中的一或多者，所述体外寄生虫例如昆虫（例如跳蚤、虱子和苍蝇）和蜱 螨（例如螨虫和蜱）。此类产品具体来说将可用于治疗包括以下的动物：禽类（例如鸡和 火鸡）、鱼类、伴侣动物（例如猫、狗、驼和马）和牲畜（例如牛、野牛、猪、绵羊、鹿、麋鹿和山 羊）。本发明化合物具体来说还将可用作植物的杀虫剂。
[0003] 当前可用于动物的杀虫和杀螨治疗的化合物并不始终展现良好活性、良好作用速 度或长期作用持续时间。大多数治疗含有危险化学品，其可能会具有严重后果，包括来自意 外摄入的神经毒性和致命性。一般来说建议施用这些试剂的人员限制其暴露。已经利用宠 物项圈和标签来解决一些问题，但这些对针对动物的咀嚼、摄入和后续毒理学影响敏感。因 此，当前治疗获得不同程度的成功，其部分取决于毒性、投药方法和功效。当前，一些试剂归 因于寄生虫抗性而实际上变得无效。
[0004] 异噁唑啉衍生物已经在本领域中公开为具有杀虫和杀螨活性。举例来说， W02007/105814、W02008/122375 和 W02009/035004 列举某些亚烷基键联的酰胺。 W02010/032437公开，苯甲基酰胺可以移动到异噁唑啉邻位的位置。此外，W02007/075459 公开经5到6元杂环取代的苯基异噁唑啉，并且W02010/084067和W02010/025998公开经 10到11元稠合芳基和杂芳基取代的苯基异噁唑啉。制造异噁唑啉的手性方法已经报道于 W02011/104089和W02009/063910中。一些用于治疗糖尿病和高脂质血症的螺-氮杂环丁 烷异苯并呋喃衍生物描述于W02008/096746中。螺环氮杂环丁烷公开于W02012/017359中。 另外，螺异噁唑啉最近提交于PCT/IB2012/050842中。然而，这些引用中无一者例示经吡啶 基螺环取代的异噁唑啉或其制造方法，现有技术也没有表明此类化合物针对与伴侣动物、 牲畜或飞禽有关的一系列寄生虫物种、针对寄生虫形态生命周期阶段范围将是适用的。
[0005] 尽管广泛范围的有效抗寄生虫剂是可用的，但仍需要一种更安全的、方便、有效并 且环保的产品，其将克服抗性出现的始终存在的威胁。
[0006] 本发明克服现有化合物的性质的各种缺点中的一或多者，或针对现有化合物的性 质有所改进。具体来说，本发明开发展现此类性质的新的经螺环异噁唑啉取代的氮杂环丁 烷化合物。
【发明内容】
[0007] 本发明提供式（1)化合物、其立体异构体、其兽医学或医药学上可接受的 盐，其充当杀寄生虫剂、尤其杀体外寄生虫剂；因此可以用以预防、治疗、驱赶和控制 动物中的蜱螨和昆虫传染和感染。另外，本发明预期控制和预防蜱传播疾病，例如莱 姆病（Lyme disease)、犬和牛边虫病、犬埃立克体病（ehrlichiosis)、犬立克次体病 (rickettsiosis)、犬和牛焦虫病、牛流行性流产和泰勒虫病（theileriosis)。因此，根据本 发明，提供一种式（1)化合物，
[0008]
【主权项】
1. 一种式（1)化合物，
其中 胖1、W嘴W 3各自独立地是C或N ; X是-S做P或0并且W是CH 2,或W是-S做P或0并且X是CH 2;其条件是如果W或X 是0,那么W\W2和W3之一是N，并且如果W\W2和W3都是C，那么X或W之一是-s(o) P; Ria、Ri哺Ri。各自独立地是氨、面基、氯基、哲基、硝基、Ci-Ce烧基、烧基、Ci-Ce 烧氧基、QrCs烧基C 3-Ce环烧基、C i-Ce面烧氧基、-C (0) NH 2、-SFs或-S (0) pR ; R2是面基、氯基、C i-Ce烧基、C i-Ce面烧基、硝基、哲基、-C(0)NR aRb、C2-Ce締基、C 2-Ce诀 基、-S(0)pR 或-OR; R3是氯基、C i-Ce烧基、C i-Ce面烧基、-C (0) NR SRb、C2-Ce締基、C 2-Ce诀基、C 2-Ce面締基或 C厂Ce面诀基； R4是氨、c i-Ce烧基、C crCe烧基 C 3-Ce环烧基、-c (0) R5、-c (S) R5、-c (0) NRaR5、-C (0) C (0) NRaRS、_S (0)pRC、-S (0) sNRaRS、_C (NR6) r5、_C (NR6) NRaRS、C〇-Ce烧基苯基、C crCe烧基杂芳基或 Q)-Ce烧基杂环； R5是氨、C i-Ce烧基、C 2-Ce締基、C 〇-Ce烧基C 3-Ce环烧基、C 〇-Ce烧基苯基、C 〇-Ce烧基杂 芳基或QrCe烧基杂环； R6是氨、C 1-Ce烧基、哲基、氯基、硝基、-s (0) pRt或C 1-Ce烧氧基； R是任选地经至少一个面基取代基取代的Ci-Ce烧基或C 3-Ce环烧基； R3是氨、C i-Ce烧基或C。-〔3烧基C 3-Ce环烧基；其中所述烧基和烧基环烧基任选地经氯 基或至少一个面基取代基取代； Rb是氨、C i-Ce烧基、C 3-Ce环烧基、C 0-C3烧基苯基、C 0-C3烧基杂芳基或C 0-C3烧基杂环， 其各自在化学可能时任选地经至少一个选自W下的取代基取代；哲基、氯基、面基或-S (0) pR; Rt是C i-Cg烧基、C i-Cg面烧基、C i-Cg面烧基C 环烧基、C。-〔3烧基C 环烧基、 Q-Cs烧基苯基、C。-〔3烧基杂芳基或C。-〔3烧基杂环，其各自任选地经至少一个选自W下 的取代基取代：氯基、面基、哲基、氧代、Ci-Ce烧氧基、Ci-Ce面烧氧基、Ci-Ce面烧基、-S(0) pR、-甜、-S (0) pNRaRb、-NRaRb、-Nlfc (0) Rb、-SC (0) R、-SCN 或-C (0) NRaRb; R4和R5Ci-Ce烧基或Cu-Ce烧基Cs-Ce环烧基部分中的每一者可W任选地并且独立地经至 少一个选自W下的取代基取代；氯基、面基、哲基、氧代、Ci-Ce烧氧基、C 1-Ce面烧氧基、C 1-Ce 面烧基、Ci-Ce烧基、哲基 C i-Ce烧基-、-S(0) pRC、-SH、-S(0)pNRaRb、-NRaRb、-NRac(0)Rb、-SC(0)
R、-SCN 或-C 做 NRaRb;并且 其中R4和R SQrCe烧基苯基、C "-Ce烧基杂芳基或C "-Ce烧基杂环部分中的每一者可W进 一步任选地经至少一个选自W下的取代基取代；氯基、面基、氧代、二S、= NR6、哲基、Ci-Ce 烧氧基、Ci-Ce烧基、哲基C I-Ce烧基-、C 1-〔6面烧基、-SH、-S做pR和。-〔6面烧氧基； n是整数0、1或2,并且当n是2时，每个R2可W彼此相同或不同；并且 P是整数〇、1或2 ; 其立体异构体，和其兽医学或医药学上可接受的盐。
2. 根据权利要求1所述的式（1)化合物，其具有式（1. 1)、（1. 2)、（1. 3)或（1. 4)，
其立体异构体，和其兽医学或医药学上可接受的盐。
3. 根据权利要求2所述的式（1. 2)化合物，其具有式（1. 2b)，
其中W是0 ;其立体异构体，和其兽医学或医药学上可接受的盐。
4. 根据权利要求3所述的化合物，其中 Ria、Rib和R k各自独立地是氨、氣、氯、漠或CF 3; R3是C 1-〔6面烧基；并且 R4是-C (0) R 5,其立体异构体，和其兽医学或医药学上可接受的盐。
5. 根据权利要求2所述的式（1. 3)化合物，其具有式（1. 3b)，
其中w是0 ;其立体异构体，和其兽医学或医药学上可接受的盐。
6. 根据权利要求5所述的化合物，其中 Ria、Rib和R k各自独立地是氨、氣、氯、漠或CF 3; R3是C 1-〔6面烧基；并且 R4是-C (0) R 5,其立体异构体，和其兽医学或医药学上可接受的盐。
7. 根据权利要求2所述的式（1. 4)化合物，其具有式（1. 4b)，
其中W是0 ;其立体异构体，和其兽医学或医药学上可接受的盐。
8. 根据权利要求1所述的化合物，其选自选自W下的群组： 3' - [5- (3, 5-二氯苯基）-5- ( S氣甲基）-4, 5-二氨异曠挫-3-基]-1-[(甲横酷基） 己酷基]-5' H-螺[氮杂环了烧-3, 7' -快喃并巧，4, b]化晚]; 3' -[5- (3, 5-二氯-4-氣苯基）-5-(二氣甲基）-4, 5-二氨异曠挫-3-基]-1-[(甲横 酷基）己酷基]-5' H-螺[氮杂环了烧-3, 7' -快喃并巧，4, b]化晚]; 1-[(甲横酷基）己酷基]-3' - [5- (3, 4, 5- S氯苯基）-5- ( S氣甲基）-4, 5-二氨异曠 挫-3-基]-5' H-螺[氮杂环了烧-3, 7' -快喃并巧，4, b]化晚]; 3' -[5-(3, 5-二氯-4-氣苯基）-5-(二氣甲基）-4, 5-二氨异曠挫-3-基]-1-异了酷 基-5' H-螺[氮杂环了烧-3, 7' -快喃并巧，4, b]化晚]; 3'-[5-(3,5-二氯苯基）-5-(S氣甲基）-4,5-二氨异曠挫-3-基]-1-异了酷 基-5' H-螺[氮杂环了烧-3, 7' -快喃并巧，4, b]化晚]; 1-异了酷基-3'-[5-化4,5-^氯苯基）-5-(^氣甲基）-4,5-二氨异曠 挫-3-基]-5' H-螺[氮杂环了烧-3, 7' -快喃并巧，4, b]化晚]; 1- (2' -巧-(3, 5-二氯-4-氣苯基）-5-(二氣甲基）-4, 5-二氨异曠挫-3-基）-7' H-螺 [氮杂环了烧-3, 5' -快喃并巧，4-b]化晚]-1-基）-2-(甲横酷基）己酬； 1- (2,-巧-(3, 5-二氯苯基）-5-(二氣甲基）-4, 5-二氨异曠挫-3-基）-7' H-螺[氮杂 环了烧-3, 5' -快喃并巧，4-b]化晚]-1-基）-2-(甲横酷基）己酬；
2-(甲横酷基）-1-(2'-(5-化4,5-S氯苯基）-5-(S氣甲基）-4,5-二氨异曠 挫-3-基）-7' H-螺[氮杂环了烧-3, 5' -快喃并巧，4-b]化晚]-1-基）己酬； 1- (2' -巧-(3, 5-二氯-4-氣苯基）-5-(二氣甲基）-4, 5-二氨异曠挫-3-基）-7' H-螺 [氮杂环了烧-3, 5'-快喃并巧，4-b]化晚]-1-基）-2-甲基丙-1-酬； 1- (2,-巧-(3, 5-二氯苯基）-5-(二氣甲基）-4, 5-二氨异曠挫-3-基）-7' H-螺[氮杂 环了烧-3, 5'-快喃并巧，4-b]化晚]-1-基）-2-甲基丙-1-酬； 2- 甲基-1- (2' - (5-化4, 5-二氯苯基）-5-(二氣甲基）-4, 5-二氨异曠 挫-3-基）-7' H-螺[氮杂环了烧-3, 5' -快喃并巧，4-b]化晚]-1-基）丙-1-酬； 1- 化'-巧-(3, 5-二氯-4-氣苯基）-5-(二氣甲基）-4, 5-二氨异曠挫-3-基）-1' H-螺 [氮杂环了烧-3, 3' -快喃并化4-C]化晚]-1-基）-2-(甲横酷基）己酬； 2- (甲横酷基）-1-(6'-(5-化4,5-S氯苯基）-5-(S氣甲基）-4,5-二氨异曠 挫-3-基）-I'H-螺[氮杂环了烧-3, 3'-快喃并化4-C]化晚]-1-基）己酬； 1-化'-巧-(3, 5-二氯苯基）-5-(二氣甲基）-4, 5-二氨异曠挫-3-基）-1' H-螺[氮杂 环了烧-3, 3' -快喃并化4-C]化晚]-1-基）-2-(甲横酷基）己酬； 1- 化'-巧-(3, 5-二氯-4-氣苯基）-5-(二氣甲基）-4, 5-二氨异曠挫-3-基）-1' H-螺 [氮杂环了烧-3, 3' -快喃并化4-C]化晚]-1-基