用于连续灌注的过滤装置的制造方法
【专利说明】用于连续灌注的过滤装置
[0001]本申请声明要求序列号为61/568，872的美国临时专利申请的优先权，其公开内容通过引用并入本文。
技术领域
[0002]本发明一般涉及液体处理技术领域，特别地，涉及一种用于连续灌注的过滤装置。
【背景技术】
[0003]细胞通常需要氧气、PH值、营养(糖分、微量元素等)以及温度处在最佳水平的均匀生长基质。这可在一种特别适配的容器中实现，这种容器叫做生物反应器，用于放置培育的细胞及基质，通常是在无菌环境下且通常具有添加、清除或搅拌液体的能力。这种用途的可能的容器的示例见于公开号为2009/0130757、2010/0190963和2010/0015696的美国专利申请，以及美国专利6，544，778、6，494，613、7，384，027和7，384，873，上述专利申请和专利的公开内容通过弓I用整体并入本文。
[0004]通常，需要从生物反应器中进行提取，如通过清除基质而同时保持细胞完好，然后添加新的基质。这一过程通常称为“灌注”，且在生物工艺过程中持续进行，以确保细胞与新鲜的基质相互作用，并且提供充足的新鲜基质，以确保维持适当的生长环境。虽然可利用固定过滤器从容器中提取基质完成灌注，但可以预想到存在一些问题，包括堵塞(由于通常混合的性质柔和，以及细胞增殖是希望的结果，因此在很多应用中这需要特别注意)。
[0005]离心式“旋转”过滤器已应用于由硬质容器组成的生物反应器中，其通常由无腐蚀性的且一般为惰性的不锈钢形成。目前还没有人提出将这些类型的过滤器应用于包括柔性侧壁(如由薄膜形成的袋子)的现代一次性生物反应器中。这可能是由于在保持容器理想的不漏水的状况，或者为了使效率最大化，由于过滤器高速旋转而导致穿孔的可能性(这还会产生对本工艺具有负面影响的压力，尤其是对于脆弱的细胞悬液)的同时，相对较重并快速旋转的过滤器缺少可靠的支撑、薄膜壁不能承受造成的扭矩。因此，在一次性生物反应器中实现过滤的一个方法是在容器外部放置一过滤单元，由于各种原因，这样做是不利的。
[0006]因此就确定需要一个方案来解决上述问题，以及尚未确定或未知存在的其它可能的问题。优选地，该方案执行简单、成本低廉，并且相对于已有的用于执行连续灌注的过滤装置具有明显优势，尤其是与生物反应器相关的过滤装置。该方案还将能够对现有技术进行改进，从而克服之前的限制，改善获得的结果。
【发明内容】
[0007]本公开的一个方面涉及一种利用液体的生物工艺的装置。该装置可包括至少部分柔性的用于容纳液体的容器，和适于以可控方式在液体内移动的过滤器。
[0008]在一个实施例中，容器包括一塑料袋。在本实施例或其它实施例中，所述装置还可包括一用于搅拌液体的搅拌器。过滤器可直接连接到搅拌器的外表面，所述过滤器可旋转或不旋转。在一个实施例中，所述搅拌器至少部分伸入到一套管内，所述套管与容器相连。还可提供一导管，用于使液体流入或流出过滤器，其中所述导管至少部分伸入到套管内。
[0009]在一些实施例中，所述搅拌器包括一叶板。安装叶板的目的在于枢轴移动。在其它实施例中，搅拌器绕一轴线旋转。一可旋转轮毂或轴承可与容器和搅拌器相连。
[0010]过滤器可基本环绕搅拌器。过滤器还可与套管形成整体。过滤器包括网孔或薄膜，适于使液体能够通过，但细胞不能够通过。
[0011]过滤器可配置为将容器内部的液体分隔为基本没有细胞的第一区域，以及包括细胞的第二区域。提供第一导管用于将液体移出第一区域。提供第二导管向第二区域提供液体。
[0012]该装置可进一步包括与过滤器相连的泵。所述泵适用于将液体通过过滤器从容器中抽取出来。或者，所述泵适用于将液体从容器中通过过滤器抽取出来。
[0013]该装置进一步包括向容器导入气体的鼓泡器。所述鼓泡器与容器相连，或者如果存在搅拌器的话，与搅拌器相连。还可在容器的内部隔间外提供一过滤器。
[0014]另一方面，本公开涉及一种用于处理液体的装置。所述装置包括一具有柔性壁的容纳液体的容器、一用于搅拌液体的搅拌器，以及用于过滤液体的过滤器。所述过滤器适于连接到搅拌器。
[0015]本公开的另一方面，一种用于处理液体的装置，包括一容纳液体的容器、一用于搅拌液体的搅拌器、一用于连接容器内搅拌器的动力装置，使搅拌器在液体中移动，以及用于过滤液体的过滤器，所述过滤器配置为与搅拌器相连接。
[0016]在上述任一实施例或其它实施例中，可能会应用到下面的特征。容器包括一袋子，且搅拌器与位于容器隔间内的套管相连。该装置还包括与过滤器相连的导管，其中所述导管至少部分位于套管内。搅拌器包括叶板，安装叶板的目的在于相对于容器枢转运动。
[0017]过滤器可包括网格或薄膜，使得允许液体通过，但不允许细胞通过。过滤器将基本不包括细胞的液体的第一部分与包括细胞的液体的第二部分分离。第一导管用于从第一部分中抽取液体，第二导管用于向第二部分补充液体。
[0018]过滤器还可连接一泵。该泵适用于通过过滤器从容器中抽取液体。或者，该泵适用于通过过滤器将液体注入容器。还可以提供一鼓泡器，用于将气体导入容器内的液体中。
[0019]本公开的另一方面涉及一种用于处理液体的装置。该装置包括用于容纳液体的具有至少一个柔性壁的容器。可提供一可移动的过滤器，用于过滤液体。还可提供一动力装置用于使过滤器在液体中移动。
[0020]容器包括一柔性的袋子，并且还包括一用于支撑所述袋子的硬质容器。还可以提供一支撑结构，用于支撑袋子上方的发动机。
[0021]本公开的另一方面涉及一种与容器结合使用的液体过滤装置。该装置包括用于过滤液体的过滤器，以及使过滤器在液体内沿非线性路径移动的动力装置。该装置可选地包括用于支撑容器底面上方的过滤器的支架。该动力装置可包括磁铁，并且该装置还可包括一用于同动力装置的磁铁形成磁耦合的搅拌器。
[0022]本公开的又一方面涉及一种用于处理液体的装置，包括至少部分磁性的混合器，所述混合器包括至少一个刀片，所述混合器还包括用于过滤液体的过滤器。
[0023]本公开的又一方面涉及一种用于处理液体的装置，包括一具有用于搅拌液体的刀片的混合器，所述刀片包括一用于液体的过滤器。
[0024]本公开的另一方面为用于处理液体的装置。所述装置包括一轴，所述轴包括至少一个适用于搅拌液体的刀片，所述轴具有一用于过滤液体的过滤器。所述轴可包括一柔性套管，或者硬质套管。
[0025]一生物反应器可包含于任一或所有的这些方面。
[0026]本公开的一部分还涉及到处理液体的方法。所述方法包括提供一过滤器，用于过滤适于存放液体的容器内的液体，和在容器内提供一轴，用于连接过滤器，同时使轴不与液体接触。提供轴的步骤可包括将轴插入到容器内的套管中。所述方法可进一步包括同时移动轴和过滤器的步骤。
【附图说明】
[0027]图1为以宽泛的形式显示了本发明构思的示意图；
[0028]图2为根据本公开做出的一个可能的实施例的部分示意图，部分透视图；
[0029]图3为根据本公开供使用的混合器的部分示意图，部分透视图；
[0030]图4为包括一过滤器的混合器的部分剖面透视图；
[0031]图5为具有包括整体式过滤器的套管的混合器的部分剖面透视图；
[0032]图6为图5中的混合器的部分剖面侧视图；
[0033]图7为描述执行连续灌注的一种方式的示意图；
[0034]图8、9和10为根据本公开的其它可能的实施例的部分剖面侧视图。
【具体实施方式】
[0035]现参考图1，其以一种可能的形式大体上示意性地描述了本发明的构思。一种用于处理液体(其可被认为是生长基质)的系统10包括用于容纳液体L的一次性容器V (容器V可为细胞培养生物反应器、微生物发酵罐或类似物)。容器V进而包括用于搅拌液体的搅拌器G以及用于过滤液体的过滤器F。过滤器F可相对于容器V以可控的方式移动，如通过与搅拌器G相连接。因此，其中一者在任何方向(如对应于垂直和水平的箭头W)上的移动都必定导致另一者的移动，这样，搅拌液体的搅拌器G的动作也使得过滤器F为液体提供过滤作用。
[0036]图2所示为用于处理液体，尤其是包含悬浮细胞的液体的一种可能的系统100的更详细的实施方式。系统100包括一次性容器101，其可为硬质塑料容器，但优选地，为使用一次的一次性袋子(最优选的是，一次性袋子放置于外部硬质的支撑容器(见图8)