新的三唑并吡嗪衍生物及其用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及具有酪氨酸激酶抑制活性的新的H哇并化嗦衍生物及包含该H哇并 化嗦衍生物为有效成分的多种异常增殖性疾病化yperproliferativedisorder)的预防 及治疗用药剂学组合物。
【背景技术】
[0002] 蛋白激酶（PK)为用于催化蛋白质的酪氨酸、丝氨酸及苏氨酸残渣上的羟基组的 磯酸化的酶。上述蛋白激酶在导致细胞生长、分化及增殖的生长因子信号转导方面起到重 要的作用，因此，蛋白激酶的活性几乎对细胞生命的所有模式产生影响。
[0003] 基于蛋白激酶的突变或超表达的细胞信号转导体系的异常对牛皮癖之类的对生 命没有威胁的疾病开始，对患有癌之类的毒性（病原性）疾病的基质（stroma)疾病产生密 切的影响。
[0004] 蛋白激酶可分为酪氨酸激酶（TK)及丝氨酸-苏氨酸激酶（STK)。
[0005] 酪氨酸激酶活性的主要模式中的一个为其与生长因子受体相关。生长因子受体作 为细胞表面蛋白质，在与生长因子配体相结合的情况下，生长因子受体转换为活性形态，并 与细胞膜的内部表面上的蛋白质相互作用，从而在上述受体与其他蛋白质的酪氨酸残渣上 引起磯酸化，并在细胞的内部与各种细胞质信号分子形成有复合体，最终呈现出许多细胞 反应，例如，细胞生长、分化及增殖、对于细胞外微小环境的代谢性效果等（Schleessinger and叫Irich，Neuron. 9 ;303-391(1992))。
[0006] 具有酪氨酸激酶活性的生长因子受体被誉为受体酪氨酸激酶（RTK，Receptor tyrosinekinase)。上述受体酪氨酸激酶包含呈现出多种生物学活性的大系列跨膜 (transmembrane)雙体。
[0007] 已知W往被命名为19个W上的"人表皮生长因子受体受体酪氨酸激酶（肥R RTK)"的亚类受体酪氨酸激酶，上述人表皮生长因子受体受体酪氨酸激酶包含上皮生长因 子受体巧GFR)、人表皮生长因子受体2、人表皮生长因子受体3及人表皮生长因子受体4 等。上述受体酪氨酸激酶由能够对细胞外糖化配体结缔组结合域、跨膜结合域及蛋白质上 的酪氨酸残渣实施磯酸化的细胞内细胞质性结合域组成。
[000引并且，受体酪氨酸激酶亚类由膜岛素受体（IR)、膜岛素样生长I受体（IGF-1R)及 膜岛素受体相关受体（IRR)组成。IR及IGF-IR与膜岛素、IGF-I及IGF-n相互作用，来形 成横穿细胞膜，并含有激酶结合域的2个目小单位体和2个完全被细胞外糖化的a小单 位体的异四聚体化etero-tetramer)。
[0009] 并且，受体酪氨酸激酶亚类包含被命名为由血小板引导的生长因子受体（PDGFR) 的生长因子受体a(PDGFRa)、生长因子受体目（PDGFR目）、c-Kit及c-Fms。上述受体由 糖化细胞外结合域组成，上述糖化细胞外结合域由可变数的免疫球蛋白样环和细胞内结合 域组成。已知，因与生长因子受体（PDGFR)亚类之间的类似性而包含于上述生长因子受 体（PDGFR)组的胎肝激酶（F化）受体亚类。上述胎肝激酶亚类由激酶插入物结合域-受 体胎肝激酶-1 (嵌合受体/胎肝激酶-1 (KDR/F化-1))、胎肝激酶-1R(F化-IR)、胎肝激 酶-1 (F化-1)、FMS样酪氨酸激酶1或3 (Flt-1或Flt-3)等组成。
[0010] 酪氨酸激酶生长因子受体系列，MET被命名为W肝细胞生长因子受体（c-Met)，公 认为作为人肝细胞生长因子受体酪氨酸激酶化HGFR)，对一次性肿瘤生长及转移起到规定 作用（Plo碰anetal.，DN&P，7 化）；334-339(1994))。
[0011] 除了受体酪氨酸激酶W外，也存在被称为非受体酪氨酸激酶或细胞性酪氨酸激酶 (CTK)的特定系列的完整的细胞内酪氨酸激酶。上述非受体酪氨酸激酶未含有细胞外结合 域和跨膜结合域，由Src、Rrk、I3tk、CskAbl、Zap70、Fes、Fak、Jak及Ack亚类组成。其中， Src亚类包含Src、化s、FYn、Lyn、Lck、EUk、Hck、Fgr、AURl(Aurora-B)、AUR2 (Aurora-A)、 AUR3 (Aurora-C)、化k等炬olen，Oncogene. 8 ;2025-2031 (1993))。
[0012] 与受体酪氨酸激酶及非受体酪氨酸激酶相关的病原性疾病包括牛皮癖、肝硬变、 糖尿病、血管生成、再狭窄、眼疾病、风湿性关节炎、自身免疫性疾病、动脉粥样硬化及肾病 等。
[0013] 在上述观察到的蛋白激酶中，Bcr-Abl、EGFR、VEGFR等受体酪氨酸激酶作为好的抗 癌剂祀而受到广泛研究，并研发和销售格列卫、易瑞沙等抗癌剂。
[0014] 并且，作为抗癌剂祀而得到研究的受体酪氨酸激酶中，开发的最多的是W作为 肝细胞生长因子（HGF/SF，化patoc}fteGrowthFactor/ScatterFactor)受体的肝细胞 生长因子受体（c-Met) (HGFR,Hepatoc}fteGrowthFactorReceptor)作为祀的抗癌剂 (J.G.Qiristensen,J.Burrowsetal.，CancerLetters,2005,225,1-26 ;W02004/076412 ; W02006/021881A;W02006/021886 ;W02007/064797)。
[0015] 肝细胞生长因子受体（c-Met)在肿瘤的形成、被增大的细胞运动性及侵入性下的 肿瘤的进行及伴随着转移的肺癌、胃癌、皮肤癌、肾脏癌、直肠癌及膜腺癌等很多人类癌中 被超表达或激活。（J.G.Qiristensenetal.，CancerLetters，225:1-26(2005) ;W.G.Jiang etal.，CriticalReviewsinOncology/Hematology, 53:35-69 (2005))。肝细胞生长因子 受体（c-Met)及作为其配体的HGF表达于很多组织中，但在正常情况下，主要限制于上皮及 间充质来源的细胞来分别表达。肝细胞生长因子受体（c-Met)及肝细胞生长因子（HGF/SF， Hepatoc}fteGrowthFactor/ScatterFactor)对正常哺乳动物的发育是必要的，并在细胞 转移、细胞增殖及生存、形态形成性分化及H维观相结构物（新肾小管细胞、线形成等）的 组织化中也很重要。肝细胞生长因子为新生血管生成因子，在上皮细胞中的肝细胞生长因 子受体（c-Met)的信号转导会引导新生血管生成中必要的细胞反应（增殖、运动性、侵入性 等）。
[0016] 并且，证明为肝细胞生长因子受体（c-Met)及作为其配体的HGF在多种人类癌中 W增加的水准的共表达。但是，受体及配体通常表达为不同细胞类型，因此，肝细胞生长因 子受体（c-Met)的信号转导大部分通过普遍的肿瘤-基质（tumor-stroma)的相互作用来 调节。
[0017] 并且，从多种人类癌中观察到了肝细胞生长因子受体（c-Met)的遗传基因的增幅 突变及重排。具有用于使肝细胞生长因子受体（c-Met)激酶激活的生殖系统突变的部位易 得多种肾肿瘤及其他组织的肿瘤。
[0018] 证明为肝细胞生长因子受体（c-Met)和/或肝细胞生长因子的表达与不同类型的 癌（肺、结肠、乳房、前列腺、肝、脾脏、脑、肾脏、卵巢、胃、皮肤及骨等的癌）的疾病的进行状 态相关，肝细胞生长因子受体（c-Met)或肝细胞生长因子的超表达与包括肺、肝、胃及乳房 的很多主要人类癌中与不好的预后及疾病的结构相关。并且，有报告指出，肝细胞生长因 子受体（c-Met)与膜腺癌、神经胶质瘤及肝细胞癌之类的没有成功的治疗方法的癌直接相 关，且在，报告为肝细胞生长因子受体（c-Met)超表达的过程中，会导致因ERBB3的信号转 导体系的激活而引起的肺癌对吉非替尼（Gefitinib;易瑞沙（商品名；Irresa))具有耐药 性（J.A.Engelman,K.Zejnull址Uet.al.Science,316 ; 1039-1043(2007))。
[0019] 肝细胞生长因子与肝细胞生长因子受体（c-Met)细胞的结合域相结合来使肝细 胞生长因子受体（c-Met)激活，