Mk2抑制剂的制作方法
【专利说明】
[0001] 本申请是申请号为201080056801.X，申请日为2010年12月13日，发明名称为 "MK2抑制剂"的发明专利申请的分案申请。
技术领域
[0002] 本发明涉及吡咯并[3, 2-c]吡啶-4'（1'H)-酮衍生物，包括其的药物组合物以及 所述化合物在制备用于治疗免疫疾病及肿瘤的药物中的应用。
【背景技术】
[0003] 促炎细胞因子产生和释放的调节在炎症进程的刺激和传播中起到非常重要的作 用。这些炎性细胞因子的过度释放是许多自身免疫疾病的显著特征。在类风湿性关节炎中， 通过抗TNFa治疗和抗IL-6R治疗的有效性显示了促炎细胞因子如TNFa和IL-6的作用 的调节的重要性。此外，抗TNFa治疗对炎症性肠病（IBD)和银肩病也是有效的。
[0004] 由于已报道的抗TNFa治疗和抗IL-6R治疗的效力，干扰促炎细胞因子如TNFa 和IL-6的产生的低分子量药物正在被研发。对p38/MK2通路的调节被看作是控制这些促 炎细胞因子的产生的引人注目的手段。
[0005] 大量观察突出显示了MK2(促分裂素原活化蛋白激酶激活的蛋白激酶2， MAPKAPK2)作为药物靶的潜能。MK2敲除的小鼠对LPS诱导的内毒素休克几乎完全抵抗 [Kotlyarovetal,Nat.CellBiol. (1999) 1，94-97]。而且，在LPS攻击后，MK2敲 除抗野生型小鼠的脾细胞仅分泌1〇-20%的了呖€1和11^6[1((^17&1'(^6七 &1，恥七0611 Biol. (1999) 1，94-97]。此外，MK2敲除的小鼠在CIA模型中显示出在疾病发生率和疾 病严重度评分中显著的下降（75%)。在MK2杂和型小鼠上也观察到了疾病严重度评分的明 确的下降（50%) [Hegenetal,J.Immunol. (2006) 177，1913-1917]。后者的发现暗示 MK2活性的完全衰竭可能对显示对MK2的调节作用是并不必要的。
[0006] 事实上MK2的激酶活性对观察到的效应是必须的，这点得到了下述发现的支持： 在MK2敲除小鼠骨髓巨噬细胞（BMDMs)中LPS诱导的TNFa产生可以通过全长MK2或MK2的 催化域的表达而不是MK2的激酶失效突变体来得以恢复[Kotlyarovetal，Moll.Cell. Biol. (2002) 22，4825-4835]。MK2被建议用来在翻译后水平调节皮损型银肩病皮肤中 TNFa的表达[Johansenetal,J.Immunol. (2006) 176，1431-1438]，并且在MK2 敲除 的小鼠中观察到减轻的噁挫酮诱导的皮肤炎症[Fundingetal,J.Invest.Dermatol. (2009) 129, 891-898]〇
[0007]MK2的系统缺乏减少了高胆固醇血症小鼠的动脉粥样硬化，并且降低了关键巨噬 细胞浸润介质VCAM-1 和MCP-1 的主动脉表达[Jagaveluetal，Circ.Res. (2007) 101， 1104-1112]。MK2也显示调节与骨关节炎（0A)疾病病理学相关的关键生物学路径[Jones etal,Osteoarthritis&Cartilage(2009)，17，124-131]。服2在0A人关节软骨中和 分离的初级人软骨细胞中是活跃的，并且MK2介导PGE2,MMP3和MMP13的释放。
[0008] 而且，MK2介导在人肺微血管内皮细胞中TNFa诱导的ICAM-1和IL-8的通过p38 的转录后调节[Suetal,Biochim.BiophycicaActa(2008) 1783，1623-1631]，暗不 了在肺的炎性反应及急性肺损伤中的作用。MK2的消除通过减轻神经炎症来阻止神经细胞 死亡。在用于帕金森疾病的1-甲基-4-苯基-1，2, 3, 6-四氢吡啶（MPTP)小鼠模型中，MK2 缺失小鼠显示出在黑质中多巴胺能神经元的减轻的退化[了1101]^8 6七31，了他111'0(3116111. (2008) 105， 2039-2052]。
[0009] 结果也表明，与野生型小鼠相比，胰腺炎在MK2基因缺失的小鼠上程度更轻， 并且伴随有降低了的TNFa和IL-6的血清水平[Tietzetal，Am.J.Physiol.Gastrointest.LiverPhysiol.(2006) 290，G1298-1306]。最后，MK2缺乏在小鼠身上 保护大脑免受神经性的亏损和缺血性损伤[Wangetal，J.Biol.Chem.(2002) 277， 43968-43972]〇
[0010] 抑制MK2的吡咯并吡啶化合物已在W02005014572和W02004058762中公开。
[0011] 显然地，需要抑制促分裂素原活化蛋白激酶激活的蛋白激酶2 (MK2,MAPKAPK2)的 化合物。
【发明内容】
[0012] 为了那个目的，本发明提供了吡咯并[3,2-c]吡啶-4'酮衍生物。
[0013] 更具体地，本发明提供了依据式I的吡咯并[3, 2-c]吡啶-4'酮化合物或 其药学可接受的盐。
【主权项】
1.化合物，其选自： 2' - (2-苯并呋喃-2-基）嘧啶-4-基）-5'，6' -二氢螺[哌啶-4, 7' -吡咯并[3, 2-c] 吡啶]-4'（l'H)-酮； 2' - (2' -氨基-2, 5' -联嘧啶-4-基）-5'，6' -二氢螺[哌啶-4, 7' -吡咯并[3, 2-c]吡 啶]-4'（l'H)-酮； 2' - (2- (5-甲氧基吡啶-3-基）嘧啶-4-基）-5'，6' -二氢螺[哌啶-4, 7' -吡咯并 [3,2-c]吡啶]-4'（l'H)-酮； 2'-(2-(2-氟苯基）嘧啶-4-基）-5'，6'-二氢螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-〇]吡 啶]-4'（l'H)-酮； 2'-(2-(3-氟苯基）嘧啶-4-基）-5'，6'-二氢螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-〇]吡 啶]-4'（l'H)-酮； 2' - (2-(4-乙酰基苯基）嘧啶-4-基）-5'，6' -二氢螺[哌啶-4, 7' -吡咯并[3, 2-c] 吡啶]-4'（l'H)-酮； 2'-(2-(苯并[d][l，3]二氧杂环戊烯-5-基）嘧啶-4-基）-5'，6'_二氢螺[哌 啶-4, 7' -吡咯并[3, 2-c]吡啶]-4'（1'H)-酮； N-(5-4-(4' -氧代-1'，4'，5'，6' -四氢螺[哌啶-4, 7' -吡咯并[3, 2-c]吡啶]-2' -基） 嘧啶-2-基）吡啶-2-基）乙酰胺； N-(5-4-(4' -氧代-1'，4'，5'，6' -四氢螺[哌啶-4, 7' -吡咯并[3, 2-c]吡啶]-2' -基） 嘧啶-2-基）吡啶-2-基）丙酰胺； 2'-(2-(3-氯-4-(三氟甲基）苯基）嘧啶-4-基）-5'，6'-二氢螺[哌啶-4, 7'-吡咯 并[3,2-c]吡啶]-4'酮； 2' -(2-(3, 4-二氢-2H-苯并[b] [1，4]二氧杂环庚二烯（diox印in)-7-基）嘧 啶-4-基）-5'，6' -二氢螺[哌啶-4, 7' -吡咯并[3, 2-c]吡啶]-4'（1'H)-酮； 2' - (2-(联苯-4-基）嘧啶-4-基）-5'，6' -二氢螺[哌啶-4, 7' -吡咯并[3, 2-c]吡 啶]-4'（l'H)-酮； 2' - (2-(3, 4-二氯苯基）嘧啶-4-基）-5'，6' -二氢螺[哌啶-4, 7' -吡咯并[3, 2-c] 吡啶]-4'（l'H)-酮； 2' - (2-(3-异丙基苯基）嘧啶-4-基）-5'，6' -二氢螺[哌啶-4, 7' -吡咯并[3, 2-c] 吡啶]-4'（l'H)-酮； 2' - (2-(4-苯氧基苯基）嘧啶-4-基）-5'，6' -二氢螺[哌啶-4, 7' -吡咯并[3, 2-c] 吡啶]-4'（l'H)-酮； 2'-(2-(3-(三氟甲氧基）苯基）嘧啶-4-基）-5'，6'-二氢螺[哌啶-4, 7'-吡咯并 [3,2-c]吡啶]-4'（l'H)-酮； 2'-(2-(4-(三氟甲基）苯基）嘧啶-4-基）-5'，6'-二氢螺[哌啶-4, 7'-吡咯并 [3,2-c]吡啶]-4'（l'H)-酮； 2' -(2-(4-环己基苯基）嘧啶-4-基）-5'，6' -二氢螺[哌啶-4, 7' -吡咯并[3, 2-c] 吡啶]-4'（l'H)-酮； 2' - (2- (3-叔丁基-5-甲基苯基）嘧啶-4-基）-5'，6' -二氢螺[哌啶-4, 7' -吡咯并 [3,2-c]吡啶]-4'（l'H)-酮； 2' - (2- (4-羟基-3-甲氧基苯基）嘧啶-4-基）-5'，6' -二氢螺[哌啶-4, 7' -吡咯并 [3,2-c]吡啶]-4'（l'H)-酮； 2' - (2-(喹啉-3-基）嘧啶-4-基）-5'，6' -二氢螺[哌啶-4, 7' -吡咯并[3, 2-c]吡 啶]-4'（l'H)-酮； 2' - (2-(4-叔丁基苯基）嘧啶-4-基）-5'，6' -二氢螺[哌啶-4, 7' -吡咯并[3, 2-c] 吡啶]-4'（l'H)-酮； 2' - (2-(4-异丁基苯基）嘧啶-4-基）-5'，6' -二氢螺[哌啶-4, 7' -吡咯并[3, 2-c] 吡啶]-4'（l'H)-酮； 2' _(2_(萘-2-基）嘧啶-4-基）-5'，6' -二氢螺[哌啶-4, 7' -吡咯并[3, 2-c]吡 啶]-4'（l'H)-酮； 2' - (2-(3, 5-二氯苯基）嘧啶-4-基）-5'，6' -二氢螺[哌啶-4, 7' -吡咯并[3, 2-c] 吡啶]-4'（l'H)-酮； 2' - (2-(二苯并[b，d]呋喃-2-基）嘧啶-4-基）-5'，6' -二氢螺[哌啶-4, 7' -吡咯 并[3,2-c]吡啶]-4'酮； 2' - (2- (4-异丁氧基苯基）嘧啶-4-基）-5'，6' -二氢螺[哌啶-4, 7' -吡咯并[3, 2-c] 吡啶]-4'（l'H)-酮； 2' _(2_(苯并[b]噻吩-2-基）嘧啶-4-基）-5'，6' -二氢螺[哌啶-4, 7' -吡咯并 [3,2-c]吡啶]-4'（l'H)-酮； 3_ (4-(4' -氧代-1'，4'，5'，6' -四氢螺[哌啶-4, 7' -吡咯并[3, 2-c]吡啶]-2' -基） 嘧啶-2-基）苯甲酰胺； 2' - (2-(3-乙酰基苯基）嘧啶-4-基）-5'，6' -二氢螺[哌啶